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作者簡介:蒲文靜(1982-),女,甘肅隴南人,本科,講師,主要研究方向:口腔病理學。
口腔組織病理學是口腔醫(yī)學專業(yè)學生的一門專業(yè)基礎課,內容包括口腔組織學、口腔胚胎學和口腔病理學三部分,對口腔專業(yè)學生正確認識、診斷和治療口腔疾病有重要的意義。許多高職高專院校醫(yī)學生普遍反映:該課程中部分知識點難以記憶、理解和掌握,筆者在實際教學中引入微課教學法,使學生能夠輕松掌握教學重點和難點,與此同時又培養(yǎng)了學生獨立思考、自主學習的能力和科學思維方法,教學效果良好。
1高職高??谇唤M織病理學教學現(xiàn)狀
1.1學生基礎知識薄弱
高職高專學生的文化基礎總體比較薄弱,學習成績差異比較明顯,缺乏扎實的基礎教育功底。在課堂學習中,學生對于重點、難點知識的理解、接受能力相對較差,課堂教學效率不高。
1.2教學資源相對缺乏
高職高專院校和其他本科醫(yī)學院校相比,教學、科研經(jīng)費較少,用于實踐教學的資源相對比較匱乏,如教學模型、大體標本和切片,等;加之口腔組織病理學實驗標本購買也較困難。例如:牙磨片制作成本高、耗時多、制作工藝難度大,許多高校已不再開設牙磨片制作的實踐課,在其他公司購買的標本又缺乏典型性。因此,造成教學標本短缺而影響教學效果。
1.3教師生均輔導時間較少
目前,大部分醫(yī)學高職高專學制為三年或四年,總學時數(shù)相對本科院校要少很多,課堂教學任務繁重。因此,教師和學生之間交流互動的機會較少,導致課堂氣氛沉悶,學生學習中遇到的問題得不到及時、有效的解決。
2微課的概念及主要特點
2.1微課的概念
微課是近年來新興的教學方式。“微課”一詞,來自美國新墨西哥州圣胡安學院高級教學設計師、學院在線服務經(jīng)理戴維·彭羅斯(davidpenrose)于2008年秋首創(chuàng)的“微課堂”。在此基礎上,佛山市教育局胡鐵生在國內首先提出了微課的概念[1]。微課是指按照新課程標準及教學實踐要求,以教學視頻為主要載體,反映教師在課堂教學過程中針對某個知識點或教學環(huán)節(jié)而開展教與學活動的各種教學資源的有機組合[2]。微課的主要載體是視頻,通過視頻來記錄教師的課堂教學活動[3]。
2.2主要特點
微課的主要特點包括:①教學內容少而精。微課主要是為了講解課程中的某個知識點(如教學重點、難點、疑點內容)的教學,或是反映課堂中某個教學環(huán)節(jié)、教學主題的教與學活動[4]。內容少而精、主題突出、針對性強;②教學時間短。一般為5-20min,最長不宜超過20min;③資源容量小。集視頻、動畫、圖片等于一體,總容量只有幾十兆;④訪問途經(jīng)多樣化??赏ㄟ^多種終端訪問,實現(xiàn)移動性學習。微課不是單純的學習資源,而是通過學習資源承載的教學服務,具有快餐化、簡單化、實用化、多樣化、聚焦化、智能化等多種特點,便于學生個別化的選擇教學資源。
3微課在教學中的應用和優(yōu)勢
信息化資源建設與共享是科學推進教育信息化加速發(fā)展的基礎性工作和關鍵環(huán)節(jié)[5]。目前,微課已成為當前我國教育信息化資源建設的重點和熱點。通過微課教學模式的使用,有以下優(yōu)勢:
3.1使用微課教學,能夠激發(fā)學生的學習興趣
微課的核心組成內容是課堂教學視頻,并以其為主線統(tǒng)領教學設計。教學使用的多媒體素材集視頻、圖像、聲音、PPT于一體,全面呈現(xiàn)多媒體技術的運用,且畫面設計優(yōu)美,內容安排得當,節(jié)奏把控準確,交互性強。如此豐富的教學資源,可進一步調動學生學習的積極性,激發(fā)其學習興趣,提高學習效果。
3.2針對教學的重點和難點開展微課教學,提高教學效果
微課不可能像正常課堂那樣進行大容量的教學,而是在有限的短時間內完成教學任務,必須精選課題內容[6]。微課是針對某個小知識點或具體問題解決的小型化、針對性教學,不是單純的學習資源,而是通過學習資源承載的教學服務,既有別于傳統(tǒng)單一的教學課例、教學課件、教學設計、教學反思等資源類型,又是在其基礎上繼承和發(fā)展起來的一種新型教學資源;既要做好教學思路設計,包括如何講解,如何使用標本、模型和圖片,如何運用各種計算機軟件提供的動畫展示、強調展示、路徑展示、字幕展示,等,又要對微課內容由進行策劃、創(chuàng)作,將學科教學重點、難點按教學大綱的要求和學生學習進度以及學習體系的需求,制成一個個微小視頻上傳到教師微課資源管理平臺,方便網(wǎng)絡課程建設和使用,提高教師課堂教學。例如:牙周組織中牙齦固有層中膠原纖維的方向排列有五組,即齦牙組、牙槽齦組、環(huán)行組、牙骨膜組、越隔組;牙周組織中牙周膜主纖維的分布也有五組,即牙槽嵴組、水平組、斜行組、根尖組、根間組。以上兩個知識點既是教學的重點也是教學的難點,在微課教學中,將這兩部分知識放在一起講解作為一個小專題,配以切片圖、動畫演示、比較表格以及相應的隨堂測試題等(如圖1所示)。通過對學生教學應用檢測和學生的評價反饋表明,微課教學效果良好,學生能更加深入、快速地接受容易混淆的知識。對改變學生學習態(tài)度、培養(yǎng)自學能力、提高教學效果等方面起到了積極的促進作用。
3.3根據(jù)學生特點,使用分層教學
20世紀30年代初,原蘇聯(lián)教育家維果茨基在闡述教學與發(fā)展之間關系的時候首先提出了“最近發(fā)展期”的概念。他認為:每個學生都存在著兩種發(fā)展水平,一是現(xiàn)有水平,二是潛在水平,它們之間的區(qū)域被稱為“最近發(fā)展區(qū)”。教學只有從這兩種水平的個體差異出發(fā),把最近發(fā)展區(qū)轉化為現(xiàn)有發(fā)展水平,并不斷創(chuàng)造出更高水平的最近發(fā)展區(qū),才能促進學生的發(fā)展。從這一理論基礎出發(fā),不斷形成分層教學體系結構。分層教學就是教師根據(jù)學生現(xiàn)有的知識、能力水平和潛力傾向把學生科學地分成幾組各自水平相近的群體并區(qū)別對待,這些群體在教師恰當?shù)姆謱硬呗院拖嗷プ饔弥械玫阶詈玫陌l(fā)展和提高,這在一定程度上克服了傳統(tǒng)班級授課制的缺陷,使學生能夠獲得自己想要的知識[7]。教學活動的中心是學生,倡導以學生為主體,教師為主導的教學方法。微課教學目標明確,內容選取符合教學實際,針對性強,相對完整;教學過程充分體現(xiàn)了教師的主導作用和學生的主體作用,同時又關注個性差異,且教學效果反饋及時,教學特色鮮明,優(yōu)于傳統(tǒng)課堂教學能較好地完成教學目標,體現(xiàn)信息技術與學科教學整合對提高教學質量的作用。教師在教學前,要根據(jù)學生的專業(yè)、層次和知識儲備,對學生進行分層教學,播放相應的教學資源。例如:對于口腔頜面部腫瘤,針對不同專業(yè)的學生,在講解的深度和廣度上就可以做適當?shù)恼{整,以滿足不同學生的需求。和傳統(tǒng)課程體系結構相比,分層教學具有更強的針對性,更適合不同水平層次學生的要求。有助于培養(yǎng)學生學會學習,有利于培養(yǎng)學生的創(chuàng)新精神,有利于學生個性和潛能的發(fā)展,增強了學生自主學習的能力,提高了學習的主動性。從學生滿意度方面來看,實施分層教學既可滿足高水平層次學生的求知欲,又能解決低水平學生的問題,使學生的滿意度得到提高。
3.4以微課教學為契機,提高教師的教學水平
微課教學是一種新的教學方式,對于教師而言也面臨著一個新的挑戰(zhàn)。同時,微課對教師也是一個學習的過程,是教師成長的一種新途徑?,F(xiàn)代教學觀要求教學方法和教學手段的改革,教師在制作微課視頻的過程中,根據(jù)教育教學規(guī)律和學生的現(xiàn)狀以及學生反饋的問題,不斷思考自己在教學中的不足和問題并尋找解決問題的方法和途徑,這也是對自己教學實踐經(jīng)驗的總結,有助于促進教師再學習,提高教學水平和能力。
3.5通過微課教學平臺,促進同行教師交流
[關鍵詞] 惡性增生性外毛根鞘瘤;鼻唇溝;皮瓣
[中圖分類號]R782
[文獻標志碼]A
[文章編號]1008-6455(2015)07-0034-03
Wilson-Jones于1960年首次提出增牛性外毛根鞘瘤(proliferating trichilemmal tumor,PTT),1983年第1次被報道。又稱增生性毛囊囊性腫瘤、增殖性外毛根鞘囊腫或增殖性毛囊囊腫,為一種罕見的皮膚附屬器腫瘤。老年女性常見,發(fā)病年齡在30~80歲,平均年齡65歲,男女比例2:1~5:1。
1 病例資料
某女,68歲。主因下唇腫物6年疼痛1月入院?;颊?年前發(fā)現(xiàn)下唇一綠豆大小腫物,無痛及明顯不適,當時未診治,腫物牛長緩慢,逐漸增大,出現(xiàn)輕微疼痛,1個月前下唇口內黏膜出現(xiàn)破潰,疼痛明顯,影響進食,遂來我院求診,門診以“下唇占位,性質待排”收入院。查體:一般狀況良好,無發(fā)熱、飲食二便正常,全身淺表淋巴結未及腫大。??茩z查:下唇可捫及一腫物,大小為3.5cm×2.5cm×1.5cm,質硬,邊界尚清,觸痛,與皮膚粘連,呈結節(jié)樣,皮膚粗糙發(fā)紅,覆以少量痂皮,下唇黏膜部分破潰面及白色瘢痕,腫物浸潤達黏膜下層。雙側頸部未及腫大淋巴結。排除手術禁忌后于全麻下行“下唇腫物擴大切除術+左鼻唇溝瓣修復術+右頰黏膜旋轉瓣修復術”。術中沿腫物周圍擴大0.5cm切除腫物,見腫物位于下唇全層。腫物切除后形成保留唇紅的橢圓形缺損,約2.5cm×4.0cm,制備左側鼻唇溝瓣及右頰黏膜瓣修復缺損。術后病理回報:表皮角化不全部風過度角化,豐要由外毛根鞘上皮鱗狀化生上皮構成,與表皮相連并呈分葉狀增牛,中間外毛根鞘角化,周圍為排列成柵狀的基底細胞,出現(xiàn)角珠和鱗狀漩渦,部分區(qū)域細胞牛長活躍,異型性明顯。診斷為:下唇增生性外毛根鞘瘤,部分區(qū)域惡變。免疫組化結果:CKp、CKH(+),Ki-67(+),CK8、Vim、SMA、S-100、Des(-)。
2 討論
外毛根鞘瘤是一類少見的皮膚附件腫瘤,來源于外毛根鞘細胞,臨床常因認識不足易發(fā)牛誤診。以孤立性、增牛性及多發(fā)性3種形式存在,均以鱗狀細胞、透明細胞增牛和外毛根鞘細胞角化為其豐要特征。孤立性常為單個丘疹,表面平滑或角化、略發(fā)亮,常誤診為尋常疣。多發(fā)性常為頜面部多發(fā)性結節(jié)、口腔黏膜狀瘤和肢體末端點狀角化,常伴腫瘤和多種系統(tǒng)疾病。本病多數(shù)為良性,病變初期為直徑小于2cm的表皮下小包塊,病程長且牛長緩慢:若包塊迅速增長,且表面出現(xiàn)潰爛、出血及壞死時,則提示為惡性。
一般認為增牛性外毛根鞘瘤為感染、化學刺激、外傷等導致外毛根鞘鞘內容物的增生。其臨床易誤診,與其發(fā)病率低、腫瘤無特異性和醫(yī)牛認知程度較低等有關。因此,病理學檢查對正確診斷至關重要。其病理表現(xiàn)為:①腫瘤較大,一般位于皮下或真皮層組織中,邊界清晰。呈實性、囊性、分葉狀或蜂窩狀,常與表皮相連;②腫瘤由外毛根鞘細胞構成,中間可形成空腔,內充滿無定型角質或小的鈣化物,部風包含增牛的上皮,并可能發(fā)牛壞死,周圍為排列成柵狀的基底細胞;③外毛根鞘角化是增牛性外毛根鞘瘤最重要的病理學特征,即囊狀結構或小葉中的上皮細胞發(fā)牛角化,相當于牛長期毛囊峽部與退化型毛囊上皮角化。一些學者認為,某些外毛根鞘瘤的細胞結構異型甚至無細胞,可能具有侵襲性,反之也能成立,故將其歸于低度惡性腫瘤。其他學者也認為雖然細胞有不同程度異犁,但細胞排列整齊,境界尚清,仍將其歸于良性腫瘤。本例臨床表現(xiàn)為下唇可捫及一腫物,質硬,邊界尚清,觸痛,與皮膚粘連,呈結節(jié)樣,皮膚粗糙發(fā)紅,下唇黏膜部分破潰并出現(xiàn)白色瘢痕。組織病理檢查結果符合增牛性外毛根鞘瘤惡變。結合文獻,筆者認為增牛性外毛根鞘瘤經(jīng)常發(fā)于頜面部及頸部等部位,受刺激易惡變,應歸屬于交界性腫瘤。
惡變的增生性外毛根鞘瘤稱為惡性增生性外毛根鞘瘤,常誤診為鱗癌,特別是分化程度較高的鱗癌,盡管二者均可能出現(xiàn)較多異型性腫瘤細胞、不典型核分裂相及角化不良細胞,但均有其組織病理學特征。手術切除是治療增生性外毛根鞘瘤的首選,術后不容易出現(xiàn)復發(fā)。如果發(fā)生區(qū)域性淋巴結轉移,輔以放射治療,晚期患者可考慮采取化療。筆者認為至少應在腫瘤外5mm正常組織中切除,因腫瘤存在惡變可能,術中作快速冰凍病理檢查,惡變者切除范圍擴大,以防復發(fā)。本例患者局部擴大切除后采用左鼻唇溝瓣及右頰黏膜旋轉瓣修復下唇缺損取得較好效果,術后觀察3年無復發(fā)。
人類乳突狀病毒 (HPV) 的感染普遍流行于世界各地,經(jīng)由病毒 DNA序列比對,可鑒定出超過 200 種以上的HPV亞型。HPV 病毒能引起人類及動物的感染,主要感染宿主的上皮細胞和組織內層。依感染組織型態(tài)可區(qū)分為表皮型和粘膜型兩種:表皮型主要是引起手、腳上皮感染;粘膜型則造成口腔、喉嚨、呼吸道及生殖泌尿道感染。HPV會引起手、腳皮膚疣的產(chǎn)生(如:扁平疣、尋常疣、跖疣…等),主要是引起皮膚角質增生,通常1~5年后患處會自然緩解,但部份感染臉部也會引起皮膚癌,有些也會引起口腔的鱗狀細胞癌。HPV 的感染是造成子宮頸癌的主因之一,其感染途徑普遍是藉由性行為引起,然而經(jīng)由母體的垂直感染也是造成 HPV感染的途徑之一。在臨床上,根據(jù)HPV亞型致病力大小或致癌危險性大小不同,可將HPV分為低危型、高危型兩大類。表1 HPV亞型及相關臨床病變表2 低危型、高危型HPV亞型及相關臨床病變
1 致癌性
HPV是環(huán)狀之雙股DNA病毒,基因組大小將近 7900bp,依基因功能可分為三大主要基因部份:①上游調控區(qū),具調控、轉錄的功能;②早期區(qū),此部份包含了E1、E2、E4、E5、E6、E7等基因,其具有復制和致癌性蛋白的產(chǎn)生;③晚期區(qū),此部份包含L1、L2主要的構造蛋白,形成病毒的外套。E6、E7的基因產(chǎn)物會結合上RB及P53 等抑癌蛋白上,因而降解了抑癌功能,打亂了細胞正常的生長調控功能并增加基因之不穩(wěn)定性.持續(xù)累積的宿主修護錯誤,將引發(fā)癌癥[1]。
HPV的流行病學研究指出:因 HPV 對熱及干燥具有抗性,因此更增加其感染性,HPV 的感染要藉著性行為及皮膚間親密的接觸行為而造成感染,接觸到感染者的衣物也會致病。于感染的齡層調查中發(fā)現(xiàn),主要感染的年齡為18~30歲的人,于子宮頸癌的患者中主要都是 35 歲以上的人,因個體于年輕時感染,而后漸漸病情加重以致引起癌癥產(chǎn)生。雖然高危險群的 HPV分型角色是非常重要的,但也必須輔以更多的危險因子,才足以產(chǎn)生癌癥[2]。
HPV 基因上游的調控序列有相似于固醇類的接受點,因此 HPV 感染患者中,使用固醇類者可能加劇癌化的產(chǎn)生,對于香煙或致癌物的接觸,也是重要的危險因子。部份可藉由性行為感染的病毒如:皰疹病毒(HSV)、巨細胞病毒(CMV)等,都可能于形成癌癥的過程中扮演協(xié)同的作用。
HPV 感染病毒量的產(chǎn)生可能也是致癌的重要因子,學者藉由定量分析高危險型中之16、18、31、33、45 型和低危險型之 6、16 型,研究中發(fā)現(xiàn):HPV16 型能產(chǎn)生較高的病毒量,這也是導致癌化的因子,但部份的證據(jù)顯示,許多低表現(xiàn)病毒量的高危險型 HPV,仍能引發(fā)嚴重的癌癥反應。
另一造成癌化的重要因子,即是病毒本身的變異性,例如:不同地區(qū)流行的HPV16型,可因地域不同而演化出不同病毒株。利用基因演化樹可區(qū)分出歐洲株(European,E)、亞洲株(Asian,As)、亞洲-美洲株(AsiaAmerican,AA)、非洲 1 株(African1,Af1)、非洲 2 株(African2,Af2)。因為HPV基因上之LCR、E2、E6、E7序列之不同,可引起生物和化學反應上不同程度的轉錄、調控,也使得病情有顯著的差異。例如:亞洲美洲株就比歐洲株就有較高的致癌性,而原始歐洲株于LCR基因上的變異結果就產(chǎn)生了 46 株新的歐洲病毒株,其更具有轉錄效能。
部份非病毒的影響也是造成癌癥產(chǎn)生的重要因子,例如:宿主 HLA 及 P53 的表現(xiàn)影響。宿主基因遺傳的易感受性,約占癌癥產(chǎn)生之 2.7%之影響性。針對 HPV 的初期免疫機轉,主要是靠著宿主細胞免疫反應,個體基因的組成影響了 HPV 的易感受性及 HPV 之清除能力及感染后發(fā)展癌癥的時間。相關研究也顯示,感染患者中超過了 39%的人會有多重病毒株的感染情形,這種現(xiàn)象更是加重引發(fā)癌癥的因子。
2 感染癥狀
經(jīng)由性行為產(chǎn)生的 HPV 感染,可能產(chǎn)生3種結果:①新生的濕疣,即是環(huán)繞于生殖道、腔門口的濕疣(俗稱菜花),通常為 HPV6、HPV11 型感染所引起,一般不會引發(fā)癌癥,有些人于感染后3~4個月得到緩解,而也有不少人會增加疣的數(shù)目或大小形態(tài)的改變。主要治療的方式為冷凍剝離、電燒切除或以化學藥水于患處涂抹;②有部份的人感染 HPV 后,會有遲發(fā)或不明顯癥狀,于宮頸刮片上的細胞形態(tài)仍屬正常,但已經(jīng)有 HPV DNA 的表現(xiàn),常見為較低危型的 HPV 感染;③為較活動型的感染,常見于高危型 HPV引起,包括生殖泌尿道上皮鱗狀細胞的損傷,也可能引發(fā)癌癥的產(chǎn)生,通常以 HPV16、58和18 型為主。
3 臨床檢測
3.1 細胞學檢查
是利用宮頸刮片細胞學檢查或液基薄層細胞學檢查(目前改良的自動化細胞學檢查方法),藉由細胞外觀形態(tài)的轉變來加以診斷,鏡下可見挖空細胞、角化不良及濕疣外底層細胞.因其局限性,細胞學診斷HPV感染敏感性較差.國內學者回顧性分析了因細胞學檢查異常而行陰道鏡下多點取材作病理切片檢查的374例患者的臨床資料,發(fā)現(xiàn)經(jīng)細胞學篩查HPV感染率為28.3%[3]。
3.2 病理學檢查
HPV感染宿主的上皮組織從而導致形態(tài)學改變,其病理學表現(xiàn)包括鱗狀上皮呈疣狀或狀增生,常伴有上皮腳延長、增寬呈假上皮瘤樣增生;表皮角化不全,常伴角化不全層核肥大,顯示一定的非典型性;棘層不同程度增厚;基底細胞增生,層次增加;中表層出現(xiàn)灶狀分布的挖空細胞等[4]。對形態(tài)學表現(xiàn)不典型者,可作免疫組化或采用原位雜交技術進一步檢測HPV。
3.3 免疫組化檢測
免疫組化是通過檢測HPV的衣殼抗原來進一步明確HPV感染,其所得陽性反應定位明確,判斷可靠.但是,必須在HPVDNA復制成熟后才有衣殼裝備.陰性者也不能否定診斷,該方法敏感性較低.李雯等用免疫組化法檢測95例尖銳濕疣患者,HPV陽性率僅為63.1%[5]。
3.4 原位雜交反應(In situ hybridization)
最直接的細胞診斷是于細胞中染出 HPV,目前已有相關組織免疫學技術應用在 HPV 的診斷,其原理是以核酸探針進行原位雜交反應,以鑒定出高危險群之 HPV。組織病理學的檢查,也可採用陰道鏡觀察或直接採集病灶樣本,病灶上的組織利用專一性抗體進行探針測試。
3.5 HPV DNA的直接檢測
利用專一的分型引子(primer)進行 PCR 反應,可區(qū)分出各型的高危險型 HPV 感染或低危險型的感染,其分析敏感度可達 10 至 200 個 HPV 的 copy 數(shù),但其缺點是 HPV 的分型太多,必須針對各分型的操作,因此有相對的復雜性存在,而且部份的研究指出,有些 HPV 基因的變異會導致 PCR無法檢測出來,也有少數(shù)研究指出因 HPV 的基因融合于腫瘤組織中,使得 PCR的反應也無法順利檢出。相關分子技術如:限制酶反應或line probe 的技術也被運用,但都有類似的缺點存在[6]。
3.6 增幅雜交反應
目前美國食品藥物管制局已核準相關雜交反應檢查套組,運用于 HPV 的檢測。其原理是運用核酸探針雜交到受測檢體之 HPV DNA 上,再以增幅的訊號以化學螢光或酵素反應偵測,其主要分兩種探針組合:探針組合 A,包括低危險型的 HPV 核酸探針主要確認 HPV6、11、42、43、44;而探針組合B,包括高危險型的 HPV 探針組合,如:HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68等,使用上很方便,可用于初步 HPV 的篩檢,但是卻無法針對 HPV確定的分型。
3.7 HPV mRNA的檢測
HPV mRNA 的表現(xiàn)可以適度的反應 HPV的病毒量,因此臨床上有其檢測的重要性,利用自動化的儀器如:化學螢光分析或流式細胞儀(flow cytometry),都可用于 HPV 的病毒量檢測。
3.8 微陣列分析(micro array)
目前已有生技公司利用微陣列技術,將 HPV的各分型的探針固著于玻片上,再以受測檢驗的 DNA進行雜交反應,并以儀器分析出為那一型 HPV 的感染,運用上將較其它方法快速、便利,唯價格上仍較為高。
4 治療
HPV 的治療可依 HPV 造成的細胞傷害采取不同的治療方式,臨床醫(yī)師可因病情的不同施行不同程度的治療[7]。初期的感染可能有 HPV 的陽性反應,但無病灶的形成,可建議于 12 個月再復診。如開始有病灶或細胞損傷的情形發(fā)生時,可建議 4 至 6個月復診,或直接于門診采取冷凍、電燒、雷射、LEEP刀的方式切除病灶治療,并注意是否有轉移情況,手術后的追蹤是非常重要的。
5 預防
宮頸刮片和液基薄層細胞學檢查是普遍的預防方法,但持續(xù)的追蹤才能達到預防的效果,配合HPV分子生物的檢測方式也能提供良好的早期檢測。目前已有多方研究,利用 HPV 之偽病顆粒(Viruslike particles,VLP)進行疫苗的試驗,實驗中證實:VLP 產(chǎn)生的蛋白可以產(chǎn)生良好的免疫效果。但因 HPV 有太多分型,于 VLP 產(chǎn)生的免疫力又有其分型之專一性,所以無法產(chǎn)生良好的交叉反應,因此未來疫苗的研發(fā),必須考慮地域流行毒株或多株疫苗的特性及有效性。
總結上述幾項檢測方式,相關細胞學一般的檢測方式于敏感度較為不足,但確有其確認診斷的重要性,藉由分子生物的技術將可大大提高敏感度。雖然各種檢驗方式于使用上有不同的專一性和敏感性但配合臨床癥狀的診斷將能提早確認疾病的產(chǎn)生,也能達到早期治療的效果。
參考文獻
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【關鍵詞】 奧沙利鉑;聯(lián)合化療;晚期大腸癌;護理
大腸癌是一種常見的消化道惡性腫瘤,手術是治療大腸癌的主要手段之一。奧沙利鉑是繼順鉑和卡鉑之后新問世的鉑類的第三代抗癌藥物,其對大腸癌細胞株及順鉑耐藥細胞株等多種腫瘤有明顯的抑制作用。我院用奧沙利鉑與5-Fu-CF(FOL-FOX)聯(lián)合方案對85例患者進行治療,現(xiàn)將護理體會總結如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料 本組85例晚期大腸癌患者,其中男45例,女40例;年齡36~76歲;結腸癌35例,直腸癌50例;均經(jīng)組織病理學確診。病理分型:管狀腺癌51例,黏液腺癌34例。轉移部位為:肝轉移35例,腹腔淋巴結轉移30例,肺轉移15例,盆腔淋巴結轉移5例。未經(jīng)治療者62例,曾接受全身化療者23例。患者肝腎功能、心電圖均正常,卡氏評分在60~70分,預計生存期超過3個月,無周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
1.2 方法 奧沙利鉑130 mg/m2加入5%葡萄糖注射液500 ml中靜脈滴注2 h(第1 d),四氫葉酸(CF4)200 mg/m2加入生理鹽水250 ml靜脈滴注2 h(第1~5 d), 5-氟脲嘧啶(5-Fu)加入5%葡萄糖注射液500 ml靜脈滴注4 h(第1 ~5 d),每3周重復1次,治療2周后評定療效, 4周后確定有效病例。毒副反應評價按WHO推薦的標準,記錄化療后惡心嘔吐、口腔黏膜炎、腹瀉、感覺神經(jīng)毒性等副反應情況。
2 結果
本組85例化療期間毒副作用主要表現(xiàn)為Ⅰ~Ⅱ度惡心嘔吐、腹瀉、感覺神經(jīng)毒性,口腔粘膜炎,骨髓抑制及靜脈炎等,經(jīng)對癥處理后緩解,所有患者均無肝、腎、心功能損害,患者能耐受,無中途退出治療。
3 護理
3.1 化療前的護理
3.1.1 心理護理 護士應向患者及家屬詳細介紹該治療方案及中心靜脈置管、化療泵知識,治療中可能出現(xiàn)的不良反應,需要注意的事項,與患者進行有效的心理溝通,建立良好的護患關系。介紹治療效果及成功病例,使患者樹立信心,有足夠的心理準備。
3.1.2 身體準備 了解患者的身體及營養(yǎng)情況;鼓勵患者進高蛋白、高維生素、高熱量易消化飲食,增強體質;一般情況較差者設法調整,如輸注營養(yǎng)液、糾正水電解質失衡等;血常規(guī)檢查,白細胞≥4×109/L,血小板(PLT) >10×109/L再進行治療。
3.2 化療泵的護理 2層小方紗包裹化療泵經(jīng)中心靜脈導管銜接處,膠布妥善固定;②護理記錄單上準確記錄上化療泵的時間;將化療泵放入長16 cm,寬8 cm的布包中,挎于肩上,防止泵重量的牽拉致導管脫出;隨時觀察化療泵內膠囊大小的變化,了解泵內藥液注入是否通暢;根據(jù)泵入時間推算,及時取下化療泵,防止中心靜脈管堵塞;消毒中心靜脈導管口,接上肝素帽,肝素鹽水沖管,備下療程應用。
3 不良反應的護理
3.1 神經(jīng)毒性反應 患者表現(xiàn)為:肢端感覺異常或遲鈍;咽喉部感覺異常;面部感覺異常;咽部痙攣綜合征等癥狀。以急性、短暫的癥狀較為常見,并有可能出現(xiàn)可逆的累積性的感覺神經(jīng)異常,這些癥狀若遇冷刺激可誘發(fā)或加重。因此囑患者勿進冷食、冷水、冷果及接觸其他冷刺激,為減輕神經(jīng)毒性在化療前可給予維生素B.6,維生素B.1及煙酰胺等口服。
3.2 骨髓抑制護理 奧沙利鉑血液學方面的不良反應主要是貧血、白細胞及血小板減少,因此在化療期間應嚴密觀察患者的血液變化,當白細胞低于4.0×109/L時,可使用粒細胞刺激因子。貧血及血小板低時可適當輸紅細胞及血小板,囑患者減少活動,避免磕碰,協(xié)助患者做好生活護理,各項操作必須嚴格執(zhí)行無菌原則及消毒隔離制度,保持口腔皮膚清潔,加強營養(yǎng)。
3.3 靜脈炎的護理 患者如出現(xiàn)穿刺部位出現(xiàn)疼痛或任何異樣感覺時,選擇合適的粗直前臂靜脈進行穿刺,不宜在關節(jié)手背部位靜脈注射?;煏r,加強巡視觀察注射局部藥物有無外滲現(xiàn)象。出現(xiàn)靜脈炎時用喜療妥軟膏外搽,甘草粉或清涼膏外敷,1次/d,療效較好。
3.4 惡心嘔吐的護理 調節(jié)飲食結構,清淡、少油、易消化飲食。多食含維生素豐富的食物,避免辛辣刺激;化療期間多飲溫開水;嘔吐嚴重者禁水、禁食4~6 h,觀察生命體征及水電解質平衡狀態(tài),靜脈補充所需的營養(yǎng)和熱能,以維持人體基本需要,必要時針刺內關,合谷等穴位。
3.5 腹瀉的護理 按醫(yī)囑及時準確給予止瀉劑,控制排便。給予清淡少油食物,減少纖維素含量,避免吃生、冷食物。多飲水。觀察大便次數(shù)及形狀,檢查大便OB,及時發(fā)現(xiàn)消化道是否有出血情況,監(jiān)測水電解質平衡。進行個人衛(wèi)生指導,預防肛周皮膚感染。
3.6 口腔護理 指導患者睡前及餐后口腔護理。不用牙簽剔牙,以免刺傷口腔黏膜。口腔炎發(fā)生后用口泰或口靈漱口4次/d或1%雷佛諾爾交替漱口,并給予錫類散、西瓜霜局部治療。給予無刺激性飲食,口腔疼痛進食困難者用地卡因漱口液含漱后再進食。
3.7 用藥注意事項 奧沙利鉑的毒副作用在某種程度上是可以減輕和預防的,可使大腸癌患者獲得更多使用奧沙利鉑機會,提高治療效果。
參 考 文 獻
[1] 張萱.奧沙利鉑為主化療方案治療大腸癌不良反應的觀察與護理.中華現(xiàn)代護理學雜志, 2006, 3(3): 220-221.
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【關鍵詞】口腔牙周病學;CAI課件;教學方法
隨著人們口腔保健和疾病治療需求越來越大,口腔專業(yè)醫(yī)師匱乏問題特別突出,現(xiàn)代醫(yī)療模式的發(fā)展也要求現(xiàn)代醫(yī)生既要掌握臨床醫(yī)學知識,又要懂得口腔醫(yī)學相關知識[1-2]。因此,掌握必要的口腔專業(yè)知識,將成為未來臨床醫(yī)生必須具備的基本素質之一。
1牙周病學的教學特點
牙周病是口腔第二大常見病,是牙齒缺失最重要的原因。牙周病學和眾多學科關系密切,是臨床醫(yī)學本科生口腔臨床實習教學的重點,學習中主要以門診實習為主。教學中存在以下難點:(1)牙周病學課程在臨床醫(yī)學系《口腔醫(yī)學》理論教學中僅有2學時,內容多,學生很難在短時間內對牙周病有深刻印象;(2)臨床醫(yī)學系的畢業(yè)生從事口腔??乒ぷ髡邩O少,學生主觀重視程度不夠;(3)臨床實習時間太短、不集中,一般是以2~4人為1組,時間為1d。在短短的1d內,學生依靠隨機分組見到的病種少、疾病重復率高,典型病例少;(4)牙周疾病的特點表現(xiàn)為病種多、臨床表現(xiàn)相似,同時受口腔環(huán)境的限制(視野小,患者張口時間有限),影響了示教效果,使學員缺乏足夠的視覺訓練,降低了學習的興趣[3]。因此,如何調動學生的學習積極性、充分利用1d的實習時間成為臨床牙周病教學的關鍵。對于這一系列在牙周病學教學過程中遇到的問題,僅僅依靠機械的延長教學時間往往達不到理想的學習效果,這就對口腔醫(yī)教工作者提出了更高的要求,在教學實踐過程中應不斷探索與改進,尋找到行之有效的教學方式[4]。
2計算機輔助教學(CAI)課件作為教學手段的應用
2.1全面的展現(xiàn)力
口腔牙周病學傳統(tǒng)的教學方法是應用教科書、黑板板書和PPT教學,這些方法在教學實踐過程中均存在一些不足之處:如教科書的使用顯得抽象與生硬,學生難于理解;PPT受到授課時間及教師個人因素的影響;在教學過程中引入CAI課件后,使得原本抽象、繁雜的理論知識以圖像、文字、動畫、聲音、數(shù)字等融為一體的形式,較為形象、生動、直觀地呈現(xiàn)在學生面前[5]。CAI課件因其形象、生動、多樣化表達及交互性強的特點,又可讓學生自由選擇學習時間,為學生傳授知識和提供技能訓練,這樣能夠使學生對該理論與知識做到較為深入的理解,提高了學習效率,從而提高教學效果[6]。通過動畫將口腔牙周病的概念、病因、臨床表現(xiàn)、診斷、治療進行系統(tǒng)全面的展示,有利于學生構建完整、合理的理論知識體系。
2.2提高教學效率
本院屬于非口腔??平虒W醫(yī)院,非口腔專業(yè)醫(yī)學生教學的整體時間以及臨床實踐時間均相對較少。如果通過傳統(tǒng)的教學模式進行知識的傳授,將無法發(fā)揮最佳的教學效果[7]。將CAI課件引入教學過程后,授課信息增加,教學內容更加精煉、有針對性,學習時間自由,將老師預先制作好的課件進行播放,遇到重點和難點時,可進行反復重點講解。
2.3加強了師生之間的互動性
在教學過程中,師生的互動性非常關鍵。引入CAI課件作為輔助教學手段之后,學生可以積極參與其中,按照學生的興趣愛好與關注點,進行針對性學習激發(fā)了學生學習的主動性,甚至可以培養(yǎng)學生對于該學科的科研與創(chuàng)造的興趣。根據(jù)課后思考題的復習,可對學習內容進行鞏固,老師也可對學習中遇得到的問題進行解決[8]。
3CAI教學中需要注意的問題
CAI課件是教學的輔助手段,因此,教師在使用過程中一定要適時、適度發(fā)揮好這個輔助工具的作用,而不能將其簡單地變成電子幻燈或電子板書,教學過程中要注意與學生及時溝通互動,在學習中幫助學生發(fā)現(xiàn)問題,解決問題,引發(fā)學生主動學習的積極性,提高教學的質量[9]。
4總結
CAI課件作為教學的輔助手段,是教學改革發(fā)展的必然趨勢,CAI課件應用于臨床,直接為學生服務,充分發(fā)揮其優(yōu)勢,為臨床教學提供一條良好的教學途徑,運用好這個教學工具,必定對教學質量的提升能起到積極的促進作用。
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遼陽市中心醫(yī)院耳鼻喉科,遼寧遼陽 111000
[摘要] 目的 分析鼻型NK/T細胞淋巴瘤臨床早期誤診原因。方法 回顧性分析2008年4月—2014年4月間該院診治的27例鼻型NK/T細胞淋巴瘤早期誤診患者的臨床資料,觀察并分析該組鼻型NK/T細胞淋巴瘤患者早期誤診原因。結果 早期誤診主要表現(xiàn)在過敏性鼻炎14.81%、慢性鼻炎14.81、鼻竇炎33.33、鼻息肉22.22%等;首次病理活檢確診患者13(48.15%)例,2次病理活檢確診患者8(29.63%)例,3次病理活檢確診患者6(22.22%)例;CD3ε/CD45RO和顆粒蛋白酶B均為陽性,24(88.89%)例表達CD56,CD20陰性并送至相應科室治療。結論 鼻型NK/T細胞淋巴瘤早期誤診可表現(xiàn)在多種疾病類型上,需依靠病理組織活檢及免疫組織化學分析技術以確診,針對部分疑似病例需予以多次病理活檢,正確取材,盡可能避免誤診病例發(fā)生。
關鍵詞 鼻型NK/T細胞淋巴瘤;早期;誤診;原因;分析
[中圖分類號] R733.1[文獻標識碼] A[文章編號] 1674-0742(2014)11(c)-0092-02
鼻型NK/T細胞淋巴瘤(extra nodal NK/T cell lymphoma,nasal and nasal type)是淋巴造血組織腫瘤新分類中的一種獨立類型,通常發(fā)生在結外,其發(fā)生率占惡性淋巴瘤患者的2%~10%,與EB病毒感染有一定相關性[1]。由于鼻型NK/T細胞淋巴瘤早期無特異性的臨床表現(xiàn),主要顯現(xiàn)為壞死性病變組織,侵襲性較高,病情進展迅速,所以臨床很容易發(fā)生誤診。由此可見,臨床詳細準確的分析鼻型NK/T細胞淋巴瘤患者早期誤診原因,引起醫(yī)務工作人員的重視,以提高該疾病臨床確診率,增強療效具有重要意義。該研究中將對該院2008年4月—2014年4月間診治的27例鼻型NK/T細胞淋巴瘤患者的早期誤診原因進行綜合分析,旨在為該疾病患者臨床早期確診和治療提供科學指導,現(xiàn)將結果報道如下。
1資料與方法
1.1一般資料
回顧性分析2008年4月—2014年4月間該院診治的27例鼻型NK/T細胞淋巴瘤早期誤診患者的臨床資料,后患者病情均經(jīng)病理組織活檢及免疫組織化學分析確診為鼻型NK/T細胞淋巴瘤。該組患者男女比例19:8,年齡22~65歲之間,平均年齡(46.23±1.74)歲,發(fā)病至就診時間21 d~4 m,平均時間(1.65±0.57)m;淋巴瘤分期:Ⅰ期3例占11.11%,Ⅱ期11例占40.74%,Ⅲ期7例占25.93%,Ⅳ期6例占22.22%;臨床表現(xiàn):鼻阻、鼻衄,鼻甲和鼻中隔瘤細胞組織肉芽性增生,繼發(fā)性潰瘍壞死,聲嘶、咽痛、鼻塞,流涕伴血等;受教育程度:初中及以下5例占18.52%,高中10例占37.04%,大專至本科7例占25.93%,本科以上5例占18.52%。該組患者性別、年齡、發(fā)病至就診時間、臨床表現(xiàn)及受教育程度等基線資料未對該研究實驗結果構成任何不良影響,具有重要研究價值。
1.2納入與排除標準
納入標準:患者均伴有不同程度的鼻塞、鼻出血或涕中帶血等臨床表現(xiàn);后均經(jīng)臨床相關檢查確診為鼻型NK/T細胞淋巴瘤患者;臨床資料完整。排除標準:患者病情不符合本研究實驗基本要求;嚴重精神障礙及言語表達功能缺陷患者;資料不完整患者[2]。
1.3檢查方法
該組患者均在入院后詳細詢問其病史,然后進行一些列相關檢查,包括CT檢查:采用 GE Light Speed64層螺旋CT,參數(shù)設置為:管電流300 mA,管電壓120 kV,球館旋轉速度0.5 s/r,螺距1.375:1,矩陣512 mm×512 mm,準直64 mm×0.6 mm,探測器寬度40 mm,視野36 cm,層厚及層距均為5 mm。專科檢查:首先行常規(guī)頭頸部??茩z查,然后再行鼻內鏡檢查,觀察病變位置、范圍,詳細了解鼻腔病變的部位、范圍,并對其性質進行有效評估。
1.4判定標準
患者病情后均經(jīng)活組織病理學免疫組化的檢查金標準判定,從而準確判定患者的疾病性質[3]。
2結果
2.1該組患者誤診情況
該組患者早期誤診主要表現(xiàn)在過敏性鼻炎、慢性鼻炎、鼻竇炎等多個方面,見表1;患者誤診時間均在3周~4個月之間。
2.2該組患者確診情況
該組患者中有17例初診時在外院耳鼻喉科,10例在口腔科,后均經(jīng)本院活組織病理檢查和免疫組織化學分析確診27例患者均為鼻型NK/T細胞淋巴瘤?;罱M織病理檢查結果顯示:首次病理活檢確診患者13(48.15%)例,2次病理活檢確診患者8(29.63%)例,3次病理活檢確診患者6(22.22%)例。免疫組織化學分析結果顯示:該組患者CD3 ε/CD45RO和顆粒蛋白酶B均為陽性,24(88.89%)例表達CD56,CD20陰性;患者確診后均送至該院血液科進行合理治療。
3討論
鼻型NK/T細胞淋巴瘤通常發(fā)生于鼻腔鼻竇的結外,是非霍奇金淋巴瘤,屬于一種侵襲性淋巴瘤,其典型病理表現(xiàn)以血管中心腫瘤細胞組織浸潤及血管損壞為主,因此可作為鼻腔血管掌心淋巴瘤[4]。鼻型NK/T細胞淋巴瘤患者通常會表現(xiàn)鼻黏膜腫脹、出血、分泌物增多,繼而發(fā)展為壞死性潰瘍,部分晚期患者會侵襲鼻面部、眼眶等,會導致其眼球自由活動障礙,視力降低以及鼻面部腫脹等。因此在該研究實驗中的27例鼻型NK/T細胞淋巴瘤早期誤診患者臨床表現(xiàn)為鼻阻、鼻衄,鼻甲和鼻中隔瘤細胞組織肉芽性增生,繼發(fā)性潰瘍壞死等,符合上述病變發(fā)展理論;從而嚴重影響患者身心健康,限制其生活質量的提高。在該研究中將針對該院診治的27例鼻型NK/T細胞淋巴瘤患者的早期誤診原因進行臨床綜合分析,結果得出:該組患者早期誤診主要表現(xiàn)在過敏性鼻炎、慢性鼻炎、鼻竇炎等諸多方面,患者誤診時間均在3周~4個月之間。分析誤診原因與鼻型NK/T細胞淋巴瘤病癥早期無臨床特異性表現(xiàn)等多種因素有關,從而突出活組織病理檢查和免疫組織化學分析技術的積極性和必要性,可有效提高患者病情確診率,為臨床診治提供循證參考。因此,??漆t(yī)師需要提高對鼻型NK/T細胞淋巴瘤病癥的診斷意識,對肉芽增生、鼻部新生物、鼻腔炎性改變患者經(jīng)相應治療,效果不明顯或是病情加重者,應該高度懷疑為該病患者。凡是臨床疑似該病病例,需及時準確取其病變組織,配合免疫組化分析等技術,部分特殊患者需要進行多次活檢,最大限度提高鼻型NK/T細胞淋巴瘤診斷準確性。
導致鼻型NK/T細胞淋巴瘤患者早期誤診的原因有多種,進一步分析主要原因如下:①該病癥臨床發(fā)病率較低,無臨床特異性表現(xiàn),使相關醫(yī)師對鼻型NK/T細胞淋巴瘤缺乏充分認識。②因為導致鼻型NK/T細胞淋巴瘤患者的腫瘤細胞變異較大,能見到小、中、大各種細胞,加之部分病變組織會并發(fā)感染,從而提高病理診斷難度,較易與壞死組織合并炎性進入混淆。③病理取材不恰當,由于臨床病理組織活檢取材較表淺,在顯微鏡下通常顯示為炎性肉芽或壞死形態(tài)情況,不易明確鑒別炎癥,從而造成部分疑難病例較難得到及時確診和治療。這一問題表明實施病理活檢時需要在患者壞死病灶和病變組織交界位置取材,針對部分特殊患者應采取反復多次取材檢驗,組織塊要夠大,采用“咬切”避免因擠壓而導致細胞變形,盡可能提高病理組織活檢的正確率[5]。在該研究實驗確診結果中顯示有8(29.63%)例患者經(jīng)2次病理活檢,6(22.22%)例患者經(jīng)3次病理活檢方確診,這一結果有效驗證病理活檢的臨床理論。
不同部位發(fā)生的鼻型NK/T細胞淋巴瘤病變細胞組織學形態(tài)和免疫表型基本類似,在組織學方面,瘤細胞主要呈彌漫性浸潤,通常圍繞并侵襲、損壞周圍血管壁,形成類似洋蔥皮形狀的改變,導致組織大面積壞死[6]。另外腫瘤細胞組織大小形態(tài)不一,常會出現(xiàn)數(shù)量不等的大細胞,在背景中含有大量混合性的炎性細胞。雖然大細胞表現(xiàn)數(shù)量不一,但這不能代表腫瘤惡性程度不盡相同。免疫表型,鼻型NK/T細胞淋巴瘤主要表達為CD2、CD56,胞質CD3 ε為陽性,胞膜細胞為CD3陰性,絕大多數(shù)表達細胞毒性顆粒相關蛋白(例如:GranzymeB、Perforin及TIA-1)[7]。另外腫瘤也常會表達CD43、CD45 RO,偶爾會出現(xiàn)CD30陽性,其中原位雜交大多數(shù)為EBER陽性。上述理論恰好符合本研究實驗中的免疫組織化學分析結果,即本組患者CD3 ε/CD45 RO和顆粒蛋白酶B均為陽性,24(88.89%)例表達CD56,CD20陰性。同時該研究結果與姜璐、趙維蒞、陳賽娟臨床相關實驗成果相類似,進而有效證實鼻型NK/T細胞淋巴瘤患者依靠免疫組織化學分析技術以確診的有效性、可行性[8]。
在鼻型NK/T細胞淋巴瘤患者臨床診斷過程中,需要注意與炎癥性病變:炎細胞大量浸潤,局部形成潰瘍,未發(fā)現(xiàn)異形淋巴細胞組織增生以及血管損壞現(xiàn)象。Wegener肉芽腫:主要特征表現(xiàn)為壞死性肉芽腫性炎及真性血管炎,血管壁遭大量炎性細胞浸潤,破壞彈力纖維,血管壁阻塞。鼻腔低分化癌:腫瘤細胞呈彌漫性排列,顯示出明顯的細胞異形狀態(tài)等多種病變類型區(qū)別開[9]。結合如免疫表型以CD56等NK細胞相關抗原,TIA-1及Perforin細胞毒性顆粒相關蛋白,臨床表現(xiàn)以中線部位進行破壞性病變,原位雜交多數(shù)呈EBER陽性等多種因素綜合考慮[10]。另外醫(yī)師需要詳細詢問患者病史,細致檢查其體格特征并進行分析,從而進一步提高臨床早期鼻型NK/T細胞淋巴瘤確診率。該研究實驗中將該組27例患者確診后均送至該院血液科進行合理治療,但關于其后續(xù)臨床治療效果情況,該研究因時間、樣本量較少等諸多因素限制,尚未對該問題進行深入調查和分析,還有待進一步大量臨床相關實驗探索給予驗證。
綜上所述,臨床分析鼻型NK/T細胞淋巴瘤早期誤診原因具有重要研究價值,分析其誤診原因,以引起醫(yī)務工作者的重視,同時便于總結檢查經(jīng)驗,提高鼻型NK/T細胞淋巴瘤患者臨床確診率,增強治療效果。
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系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種典型的反復發(fā)作,累及多系統(tǒng)、多臟器的結締組織疾病,以自身免疫為特征[1]。主要發(fā)生在年輕女性,尤其是15~40歲的女性,男女比例為1∶9。文獻報道,男性、兒童、老年SLE患者臨床表現(xiàn)、免疫學特征上有其不同于育齡女性的自身特點,臨床誤診率高,甚至高達71.9%[2,3]??偨Y誤診病例臨床上不同病程中一些特點,需要與一些疾病進行鑒別,以提高臨床醫(yī)生對該病的認識,減少誤漏診的發(fā)生。小兒系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床上的表現(xiàn)千變萬化,有時剛開始發(fā)病,早期無法根據(jù)其癥狀做診斷,經(jīng)追蹤一段時間后,其他的臨床癥狀逐一表現(xiàn)出來后,才能做正確的診斷。
1 小兒SLE的診斷
均符合1982年美國風濕病協(xié)會(ARA)系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷標準[4]。ARA 1982年修訂的SLE分類診斷標準中(其敏感性和特異性均為96%左右),以下11項中符合4項或4項以上者可診斷為SLE(但應排除感染性疾病、腫瘤或其他結締組織?。?,此11項指標包括:(1)頰部紅斑(面部蝶形紅斑)。遍及顴部的扁平或高出皮面固定性紅斑,常不累及鼻唇溝附近皮膚。(2)盤狀紅斑。隆起的紅斑覆有角質性鱗屑和毛囊栓塞,舊病灶可有皮膚萎縮性瘢痕。(3)皮膚對陽光過敏(日曬后皮膚反應強烈)。(4)口腔潰瘍??谇换虮茄什繜o痛性潰瘍,時常發(fā)作,不易治療。(5)關節(jié)炎。非侵蝕性關節(jié)炎,累及2個或2個以上的關節(jié),伴關節(jié)的腫痛或積液。(6)漿膜炎。①胸膜炎。胸痛、胸膜摩檫音或胸膜滲液。②心包炎。心電圖異常,心包摩擦音或心包積液(常引起胸痛或呼吸急促)。(7)腎臟病變(腎臟病史)。①尿蛋白每天>0.5 g或>+++。②細胞管型或混合管型。(8)神經(jīng)系統(tǒng)異常病變。癲癇發(fā)作或精神神經(jīng)癥狀,而且非藥物或代謝紊亂,如尿毒癥、酮癥酸中毒或電解質紊亂所致。(9)血液學異常。①狼瘡細胞陽性。②抗dSDNA陽性,即效價增高(75%陽性有高度特異性)。③抗SM抗體陽性(25%陽性,是SLE的標志抗體)。(10)抗梅毒血清試驗假陽性(至少持續(xù)6個月)。(11)抗核抗體(ANA)陽性或相當于該法的其他試驗滴度異常,排除了藥物誘發(fā)的“狼瘡綜合征”。幾乎所有SLE患者ANA均陽性,是篩選SLE的最好指標[5]。近年來,已在患者血清中檢出抗ENA抗體、抗dsDNA抗體、ANA和抗心磷脂抗體等多種自身抗體[6,7]。ENA可分為Sm、RNP、SSA、SSB、Rib和組蛋白等已知和未知成分共十幾種,其中Sm、RNP和Rib三者與SLE關系密切??筍m抗體陽性被認為是SLE標記性抗體,對SLE診斷意義很大。
原診斷標準已經(jīng)落后,故建立有關兒童SLE的診斷標準是臨床研究的當務之急。兒童不是成人的縮影,與成人相比,孩童時期發(fā)作的系統(tǒng)性狼瘡病程較快,淋巴病變及肝脾腫大較明顯,伴嚴重腎損害病例較多。對有腎臟表現(xiàn)者,均應行腎活組織病理學檢查,以與原發(fā)性腎臟疾病進行鑒別[4],但因本院目前尚未開展此項技術,這也進一步促使本院需積極開展小兒腎穿這一項目,從而提高對腎臟疾病診斷。
2 小兒SLE的鑒別
未滿以上準則之中的四項者,并不能排除紅斑狼瘡的可能。如血液系統(tǒng)是SLE較易并發(fā)損害的系統(tǒng),有報道SLE患者血象異常占86.2%,甚至部分患者是以血液學異常為首發(fā)癥狀,且血液學改變缺乏特異性[8]。若不能結合病理特點全面分析,則易誤診為單純血液系統(tǒng)疾病,或作為普通的并發(fā)癥處理。經(jīng)過持續(xù)的追蹤、觀察,才發(fā)現(xiàn)原來潛伏的竟是系統(tǒng)性紅斑狼瘡。
兒童SLE的臨床特征表現(xiàn)多樣性、發(fā)病急,皮疹出現(xiàn)較晚且多不典型,損傷臟器較多且較嚴重,對腎損傷常誤診為腎病綜合征。而典型皮疹常多見于成人,因此,兒童SLE需鑒別的疾病較多,以免引起臨床的延誤診斷。應該加強臨床醫(yī)生,尤其是剛工作醫(yī)生對該病診斷依據(jù)的熟悉程度,即使早期無典型臨床癥狀,當發(fā)現(xiàn)蛛絲馬跡時,立刻會拓展思路,深入觀察,進行全面分析,避免片面思維,并注意其他非特殊表現(xiàn),及時行相關檢查,并注意鑒別診斷,考慮排除此?。?]。
主要鑒別的疾病如下,(1)類風濕性疾病。如類風濕性關節(jié)炎,表現(xiàn)為對稱性的關節(jié)腫痛,可有進行性畸形,少有腎損害,RF因子高滴度陽性,但抗ds-DNA抗體及抗Sm抗體多陰性。據(jù)文獻報道,SLE的關節(jié)癥狀見于90%以上的患者,不僅在各階段均可出現(xiàn),且往往是最早期的癥狀[10]。各大小關節(jié)均可受累,以手指遠端關節(jié)多見,與類風濕性關節(jié)炎極為相似,關節(jié)癥狀可為本病最早的表現(xiàn)甚至較長時間內為唯一表現(xiàn),加之部分患者類風濕因子陽性,誤診為類風濕性關節(jié)炎并不少見[11]。(2)多發(fā)性肌炎和皮肌炎。肌痛及肌無力明顯,肌酶譜明顯升高,腎損害少,抗ds-DNA抗體及抗Sm抗體多陰性。(3)結節(jié)性多動脈炎。皮膚改變?yōu)槠は陆Y節(jié),血白細胞增多,ANA陰性。(4)混合性結締組織病。一般有手指臘腸樣腫脹,雷諾現(xiàn)象更為嚴重,肌炎癥狀重,抗RNP抗體高滴度陽性,抗Sm抗體陰性。(5)多型紅斑。皮損為多形性損害,且常以某一種損害為主,好發(fā)于四肢遠端及面部,皮膚和黏膜均受累及,尤其可見虹膜樣皮疹,全身癥狀輕,免疫學指標陰性。(6)藥物性狼瘡。有服藥史(常見為普魯卡因酰胺、異煙胼、苯妥英鈉、肼苯噠嗪)、發(fā)熱、管型尿,顯微血尿和氮血癥少見,DNA抗體多陰性,病情較輕,常于停藥后消失,再次用藥很快再發(fā)病。(7)日光性皮炎。皮疹集中于暴露部位,紅斑、丘疹為主,不伴全身癥狀,免疫學指標陰性,脫離日曬1周內好轉。(8)扁平苔蘚。皮損通常為多角形紫色扁平丘疹,瘙癢較重,全身癥狀輕,免疫學指標陰性。(9)硬皮病。以皮膚硬化為主要表現(xiàn)的結締組織病,皮膚發(fā)紅,堅實光亮與皮下組織粘連,不易捏起,血清Scl-70(+),組織病理有特征性改變。
臨床上還有許多以發(fā)熱、淋巴結腫大起病的SLE患兒常被考慮為霍奇金病或淋巴結結核;以反復發(fā)作的蕁麻疹起病者被誤診為慢性蕁麻疹;以發(fā)熱、漿膜炎起病者可被誤診為結核性胸膜炎、結核性腹膜炎;以溶血性貧血起病者,可被誤診為原發(fā)性溶血性貧血;以血小板減少性紫癜起病者可被誤診為原發(fā)性血小板減少性紫癜;以腎病綜合征起病者可被診斷為腎病綜合征。其他需要鑒別的疾病還包括血管炎、細菌或病毒感染、各種類型的腎臟病、慢性活動性肝炎、血液?。ㄈ缪“鍦p少性紫癜、溶血性貧血等)。這樣需要鑒別的疾病極易誤診在日常兒科臨床工作中,誤診的原因是小兒SLE的發(fā)病率不如成人,對SLE的特殊少見表現(xiàn)缺乏充分認識,警惕性不高,尤其是以其他表現(xiàn)為首發(fā)癥狀出現(xiàn)時,很難考慮與SLE的關系,如果詢問病史不詳細,查體遺漏主要體征,思路局限,缺乏整體觀念和全面分析,則極易導致誤診[12]。
3 討論
綜上所述,在兒科臨床工作中,血清中出現(xiàn)以抗核抗體、抗DNA抗體為代表的多種自身抗體和多系統(tǒng)受累是SLE的兩個主要臨床特征[13]。兒科醫(yī)師要提高SLE的診斷和鑒別應注意做到如下幾個方面尤為重要,以早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療,從而減少患兒的并發(fā)癥和死亡率。(1)應用ARA標準應對每一單項標準進行確認,嚴格對照定義執(zhí)行,如掌握過寬易把SLE診斷擴大化。(2)筆者希望對系統(tǒng)性紅斑狼瘡的首發(fā)癥狀及早期誤診原因進行探討,加深對系統(tǒng)性紅斑狼瘡的認識及鑒別,以期提高早期確診率,提高診斷水平,降低誤診率[14]。(3)已有幾項典型表現(xiàn),還不符合分類標準,可能為SLE的早期表現(xiàn),應加強隨訪和監(jiān)護。反復多次復查有關血清學檢查或皮膚狼瘡帶試驗,可能有助于早期診斷,要重視免疫學異常和高滴度抗核抗體陽性的診斷意義,一旦患者免疫學檢查異常,即使臨床診斷不夠條件,也應密切隨訪,以便盡早作出診斷和及時治療[15]。(4)在SLE的諸多表現(xiàn)中,出現(xiàn)任何一項都要想到SLE的可能性。當患兒出現(xiàn)不明原因的發(fā)熱、抗生素治療無效或發(fā)現(xiàn)診斷不清的腎損害、關節(jié)痛等,應考慮SLE,并行相應檢查以明確診斷,減少SLE的漏診和誤診而達到正確的診斷和治療[16]。
參 考 文 獻
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[關鍵詞] 礦物藥; 朱砂; 紅粉; 輕粉; 毒性
Toxicity of mineral Chinese medicines containing mercury element
WANG Xiaoye1, LIN Ruichao1,2, DONG Shifen1, GUAN Jun1, SUN Lu1, HUANG Jianmei1,2*
(1. School of Traditional Chinese Medicine, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100102, China;
2. Beijing Key Laboratory of Traditional Chinese Medicine Quality Evaluation, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100102, China)
[Abstract] Mineral Chinese medicine is the distinctive part of the Chinese traditional medicine. The mineral Chinese medicines containing mercury elements such as cinnabaris, calomelas and hydrargyri oxydum rubrum are widely applied in the clinical conditions because of their efficacy of sedative, sterilization, removing necrotic tissue and promoting granulation. However, the rationality and security of clinical application are questioned because of the toxic effect caused by mercury compounds. This paper would summarize the efficacy of the mineral Chinese medicines containing mercury element, as well as their hepatotoxicity, nephrotoxicity, embryotoxicity, and neurotoxicity effect and mechanisms. Improper usage or high dose of the mineral Chinese medicines containing mercury element would cause acute hepatotoxicity. Cinnabaris, calomelas and hydrargyri oxydum rubrum may lead to chronic hepatotoxicity, nephrotoxicity, embryotoxicity and neurotoxicity when they were applied externally to the skin for longterm use. In addition to the accumulation of mercury elements in the tissues and organs, the species and forms of mercury compounds absorbed into the body in different ways, should be also studied in order to understand the toxicity of the mineral Chinese medicines containing mercury element. Meanwhile the dose and period of treatment shall be also considered in order to provide the references for rational and safe clinical application of the mineral Chinese medicines containing mercury element.
[Key words] mineral Chinese medicine; cinnabaris; hydrargyri oxydum rubrum; calomelas; toxicity
含汞礦物藥的應用在我國具有悠久的歷史和豐富的臨床實踐經(jīng)驗,隨著現(xiàn)代研究手段的更新,人們對礦物藥的藥理和毒理有了更加深入的研究[1]。本文簡要概述了含汞礦物藥朱砂、紅粉和輕粉的功效,總結了這3味含汞礦物藥主要的毒性成分、毒性作用以及毒理機制,為含汞礦物藥及其制劑的臨床合理、安全使用提供理論依據(jù)。
1 含汞礦物藥的主要成分及功效
1.1 朱砂的主要成分及功效
朱砂為硫化物類礦物辰砂族辰砂,甘、微寒,有毒,w心經(jīng),主要含硫化汞(HgS)。朱砂多為內服,也可外用。《本草綱目》稱其“可以明目,可以安胎,可以解毒,可以發(fā)汗,隨佐使而見功,無所往而不可”,其內服具有清心鎮(zhèn)驚、安神、明目、解毒的作用,現(xiàn)代研究表明其具有抗驚厥,抗心律失常[2],改善腦損傷[36]等作用;外用有斂瘡生肌[7]的作用。朱砂的抗焦慮作用可能是由于朱砂影響了5羥色胺的合成與釋放,有效減少了焦慮模型小鼠大腦中5羥色胺的含量[8]。在改善睡眠方面,朱砂及其制劑也有顯著作用[913]。
1.2 輕粉和紅粉的主要成分及功效
輕粉又稱為汞粉、峭粉、膩粉和水銀粉,辛、寒,有毒,歸大腸、小腸經(jīng),主要成分為氯化亞汞(Hg2Cl2)。輕粉以外用為主,外用具有殺蟲、攻毒、斂瘡的作用,主要用于疥瘡、頑癬、臁瘡、梅毒、瘡瘍、濕疹;內服祛痰消積,逐水通便,用于痰涎積滯、水腫臌脹、二便不利。紅粉是由“丹砂”煉制而成的人工合成物,其味辛、性熱,有大毒,歸肺、脾經(jīng),主要成分為氧化汞(HgO)。紅粉外用具有拔毒、除膿、去腐、生肌的功效,生肌作用寓于化腐之中[1416]。由于紅粉的主要成分HgO溶于稀鹽酸,因此只能外用,不可內服。研究表明,中醫(yī)外科散劑含有紅粉或輕粉者具有較好的抗菌能力[1721],并且含汞制劑在低濃度時對創(chuàng)面有溫和的刺激作用,可改善微循環(huán),含有紅粉和輕粉的制劑對創(chuàng)面具有顯著的修復作用[2225],并且臨床療效明顯[2629]。
1.3 含汞礦物藥功效小結
朱砂、輕粉和紅粉3味含汞礦物藥的主要成分、用法及功效總結見表1。朱砂、輕粉和紅粉外用均有斂瘡生肌的功效,而可內服的朱砂和輕粉卻具有完全不同的功效,據(jù)此推測它們可能具有類似的斂瘡生肌的機制,而內服后的藥效作用機制則存在差異?,F(xiàn)代研究顯示,朱砂內服后硫化汞(HgS)在胃腸道中有一定量的Hg2+溶出,輕粉中的主要成分Hg2Cl2由于微溶于稀鹽酸,在胃腸道中溶解度增大,但具體的溶出成分尚不明確。朱砂和輕粉在胃腸道中溶出的含汞成分的種類和濃度差異,可能是造成其藥效差異的原因。
2 含汞礦物藥的含汞毒性成分及其體內過程
在自然界中,汞以單質汞,無機汞和有機汞形式存在,其中毒性最大的是有機汞,另外單質汞和汞離子均可對人體造成很大影響。這3味礦物藥中主要成分均為無機汞,研究礦物藥中的含汞毒性成分,以及含汞毒性成分的體內過程很有必要。
2.1 含汞礦物藥的含汞毒性成分
含汞礦物藥療效顯著,但因為汞的不同形態(tài)可以經(jīng)胃腸道、呼吸道和皮膚吸收,過量的汞及其化合物對人體有急性或慢性的毒性作用,含汞礦物藥的安全使用問題受到了廣泛的關注?,F(xiàn)代研究認為含汞礦物藥中的含汞化合物為其主要毒性成分,例如朱砂中的HgS及可溶性汞鹽,輕粉中的Hg2Cl2及可溶性汞鹽,紅粉中的HgO及可溶性汞鹽??诜焐皶r,其中含汞毒性成分在胃腸道中溶出部分Hg2+,并且可能在腸道環(huán)境中與硫形成各種形式的配合物,該多硫化物可能是口服含汞礦物藥在體內的一種重要形式[30]。這3味含汞礦物藥長期外用也會造成汞的蓄積毒性,由此可以推測含汞成分可以透過皮膚進入機體產(chǎn)生毒性作用。雖然目前朱砂和紅粉經(jīng)皮吸收的成分尚不明確,但對輕粉主要成分Hg2Cl2的經(jīng)皮吸收研究顯示,亞汞離子可以透過皮膚進入機體[31]。除了含汞毒性成分,單味含汞礦物藥中仍存在其他微量重金屬元素,例如鉛、砷、鋇等,這些微量重金屬元素對含汞礦物藥毒性作用的影響仍有待進一步研究。
2.2 含汞礦物藥中含汞毒性成分的體內過程
2.2.1 含汞毒性成分的吸收 液態(tài)的單質汞很難被胃腸道吸收,但是高濃度的汞蒸氣可導致急性汞中毒,汞蒸氣具有高度的彌散性和脂溶性,經(jīng)呼吸道吸入后可進入肺部,并通過肺泡膜,進入血液并分布至各個靶器官[32]。含汞礦物藥中的含汞成分為無機汞,吸收進入機體的方式與單質汞亦有不同。
含汞礦物藥經(jīng)過不同的給藥途徑給藥后,毒性成分通過不同的吸收途徑進入機體導致毒性損傷,其中朱砂和輕粉經(jīng)口服給藥,含汞毒性成分經(jīng)胃腸道吸收。對朱砂體外溶出的研究顯示[33],朱砂在人工胃液和人工腸液中均有不同程度的Hg2+溶出,并且受胃腸道中各種因素的影響,例如pH,離子強度等??诜焐昂螅谖改c道中溶出的Hg2+能被胃腸道吸收,并分布于血液和全身主要臟器,與一些具有重要生理活性的酶的活性中心巰基結合形成硫醇鹽,從而抑制一系列酶的生理功能,造成毒性作用[34]。同時溶出的Hg2+也可能在腸道中形成汞的多硫化物,但其能否被胃腸道吸收并產(chǎn)生毒理作用仍有待深入研究。輕粉雖然也可口服,但口服給藥后,其在胃腸道中溶出情況尚不明確。
朱砂、輕粉和紅粉臨床中可以外用,對其外用情況的研究顯示[35],汞經(jīng)皮吸收的途徑有2 種:一種是通過皮膚附屬器官(汗腺、皮脂腺、毛囊等) 吸收;另一種是通過表皮吸收。經(jīng)皮吸收率與很多因素有關,例如皮膚的完整性,載體等。因此含汞礦物藥局部皮膚外用后,含汞毒性成分通過皮膚吸收入血。
2.2.2 含汞毒性成分的分布和代謝 汞進入機體后的存在形態(tài)目前少有研究,大多是對靶器官中蓄積汞的總量進行研究。含汞毒性成分吸收入血后,通過血液轉運到肝臟、腎臟、腦等靶器官,還通過腎小管重吸收進入腎臟,也可通過血腦屏障進入腦組織蓄積,主要蓄積在大腦皮質和小腦[3638],并可能與含巰基的蛋白質結合引起毒性效應[39]。人體組織對汞具有高度親和力,并且汞清除很慢,易蓄積,肝臟和腎臟的汞蓄積濃度最高[4042]。研究顯示,大鼠、小鼠給予含汞礦物藥后,血液、心臟、肝臟、腎臟、腦組織中的汞含量均有上升的趨勢,并且汞含量多為腎臟>肝臟>腦組織>心臟,長期反復給藥后,腎臟汞蓄積量較大,繼而導致臨床出現(xiàn)腎功能損傷[4344]。
2.2.3 含汞毒性成分的排泄 口服進入機體的汞最終未被吸收的部分經(jīng)糞便排出,也有部分吸收入血后經(jīng)過腎臟由尿液排出,在停藥后體內蓄積的汞會經(jīng)尿液持續(xù)緩慢排出[4547]。因此汞在體內滯留時間較長,消除緩慢,長期使用會在體內蓄積產(chǎn)生毒性。經(jīng)外用進入機體的汞大部分通過腎臟經(jīng)由尿液排出[4849]。
3 含汞礦物藥的毒性作用及機制
含汞礦物藥在中國已沿用千余年,古代醫(yī)家在實踐的過程中也逐漸認識了其毒性。明清時期,醫(yī)家才開始認識朱砂的毒性?!侗静輳男隆分性唬骸蔼氂枚嘤?,令人呆悶”,《本經(jīng)逢原》中云:“ 朱砂入火烈毒能殺人”,《本草蒙簽》中言“ 生餌無毒,煉服殺人”,《本草經(jīng)疏》中載:“若經(jīng)伏火及一切烹煉,則毒等砒,服之必斃”,不僅指出了朱砂的毒副作用,而且還指出了火煅可使朱砂的毒性增強。關于紅粉的毒性,《醫(yī)門補要》中指出:“少壯者可少用,若幼孩,老人及虛體者用之生變”。
國內含汞礦物藥的內服和外用毒性作用均有文獻報道[5051],也有臨床案例[5253]。現(xiàn)代對朱砂、紅粉和輕粉等含汞礦物藥的研究顯示,其急性毒性常見于用火直接加熱朱砂形成汞蒸氣后經(jīng)呼吸道大量吸入,內服大量加熱煎煮后的朱砂以及大量服用輕粉及其制劑,癥狀主要表現(xiàn)為急性胃腸炎和腎臟損害,包括腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉等,嚴重者出現(xiàn)膿血便、少尿、無尿、尿毒癥、昏迷、死亡等。慢性毒性多見于長期服用朱砂及其制劑或長期使用含朱砂、輕粉和紅粉的外用制劑,導致慢性汞蓄積,表現(xiàn)為黏膜損傷(口腔金屬味、口腔黏膜潰瘍),胃腸炎,神經(jīng)損害(視物模糊、精神紊亂等),腎功能損害。長久使用含汞礦物藥造成的慢性汞蓄積中毒較急性中毒更為多見。文獻中有關朱砂急性毒性的研究顯示[54],小鼠單次灌胃朱砂,即使劑量較大,也不會出現(xiàn)明顯的毒性反應,但大鼠連續(xù)1個月口服朱砂劑量≥0.40 g?kg-1?d-1可引起汞中毒[34]。對輕粉含有的主成分Hg2Cl2的研究顯示[55],Hg2Cl2口服LD50:小鼠為180 mg?kg-1,大鼠為210 mg?kg-1。同時也有關于口服輕粉導致急性汞中毒和死亡的案例[53,56],案例中患者所服用的藥丸每粒含輕粉0.020 g,符合藥典的用量規(guī)定,但服用6 d后仍出現(xiàn)了輕度的急性汞中毒。也有研究顯示大鼠連續(xù)1個月外用輕粉≥0.096 g?kg-1?d-1會出現(xiàn)慢性汞中毒[57]。關于紅粉的外用毒性,近年來的臨床實驗和動物實驗表明,創(chuàng)面應用紅粉后有不同程度的汞吸收,汞在體內有蓄積性,過量可對臟器造成損害甚至導致死亡[16]。文獻記載的含汞礦物藥的毒性劑量總結見表2。由表中總結的毒性劑量可以看出,朱砂的毒性較紅粉、輕粉小,往往在長期使用時出現(xiàn)毒性作用。目前對含汞礦物藥口服的毒性劑量大小多見文獻報道,但是外用含汞礦物藥的毒性劑量仍有待進一步確定。
綜上,含汞礦物藥對機體造成的急性毒性通常是肝腎毒性,慢性毒性常見于慢性的肝腎損傷、神經(jīng)毒性以及胚胎遺傳毒性。
3.1 肝腎毒性
汞進入機體后,在肝臟和腎臟的蓄積最為明顯。內服加熱煎煮的朱砂以及口服輕粉會導致急性肝腎毒性。朱砂的口服以及朱砂、紅粉、輕粉外用的慢性肝腎毒性也已被許多研究證實[16,61,71]。對朱砂的口服毒性研究顯示[58],大鼠口服朱砂后,血液、肝臟、腎臟、腦組織中的汞含量均有所增高,可造成腎臟毒性,而造成肝臟毒性的劑量比導致腎臟毒性的劑量高1倍。Wang等[72]運用代謝組學的方法研究了朱砂安神丸和朱砂對肝臟和腎臟的毒性作用,進行了差異內源性代謝物分析,表明兩者對肝臟和腎臟均有明顯的毒性作用。
朱砂、紅粉和輕粉在臨床中也作外用,紅粉和朱砂組成的朱紅膏通常用于治療皮膚損傷和潰瘍,臨床中適量合理使用未引起毒性反應[73],但長期大量使用朱紅膏,會出現(xiàn)汞蓄積造成的肝腎組織損傷[7476]。含有少量輕粉的生肌玉紅膏也會對家兔[48]、大鼠[49]的肝腎造成不同程度的損傷。研究顯示,紅粉及含紅粉的制劑五五丹會對小鼠腎臟產(chǎn)生明@的病理損害[77],使大鼠的腎臟發(fā)生形態(tài)學改變,主要表現(xiàn)為腎小管的改變,肝臟功能也受到影響,但組織病理學改變不顯著[65]。外用含汞礦物藥的慢性肝腎毒性作用,不僅與其使用劑量和時間有關,還與皮膚的狀況有關,輕度破損的皮膚吸收的汞往往少于破潰嚴重的皮膚吸收的汞,因此臨床應用于潰瘍較嚴重,面積較大的患者時,需要密切關注用藥安全[78]。
汞可以通過腎小球基底膜濾過并在腎小管重吸收經(jīng)腎臟排泄,這可能是腎臟成為汞的主要毒性靶器官的原因之一。腎臟對汞的吸收主要通過2種途徑:一種是汞與半胱氨酸的巰基耦合形成耦合物(CysSHgSCys),并通過腎臟近端小管吸收;另一種是通過基底膜的有機陰離子轉運蛋白Oat1和Oat3吸收[7980]。因此在腎臟中,汞主要蓄積在集合管、近端小管等處并對近端小管細胞造成損傷[81]。汞與富含巰基的蛋白質結合,導致機體多種酶活性降低或失活,影響細胞膜的運輸功能和能量代謝,破壞線粒體的功能和磷酸化是汞毒性作用的基礎。有研究顯示[82]汞經(jīng)皮吸收后作用于腎臟,改變了Na+/K+ATP酶的活性,從而影響能量代謝。脂質過氧化是脂質中不飽和脂肪酸氧化降解的一種連鎖反應,是機體接觸毒物之后最直接的損害之一,它連續(xù)產(chǎn)生自由基,自由基又可以進一步推動過氧化反應,進而放大了活性氧的作用,最終引起多種細胞功能損傷。已有研究初步證明,過量的朱紅膏對腎臟的影響與氧化損傷有關[82],汞經(jīng)皮膚吸收進入機體,一方面可產(chǎn)生自由基,誘導并加強脂質過氧化作用,另一方面抑制谷胱甘肽過氧化物酶等抗氧化酶的活性,降低機體消除自由基的能力。當進入機體的汞處于正??上秶鷥葧r,對抗氧化系統(tǒng)的影響不明顯;當進入機體的汞增加到一定程度,機體則需要增加抗氧化能力才能保持氧化與抗氧化系統(tǒng)的平衡;進入機體的汞繼續(xù)增加,誘導并產(chǎn)生大量的氧自由基,而升高的抗氧化能力不足以對抗過量的氧化自由基引起的氧化反應時,機體將出現(xiàn)脂質過氧化損傷,導致細胞不可逆的損傷,甚至影響DNA的結構和功能。
3.2 對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用
《本草備要》中記載“朱砂多服反令人癡呆”,這說明含汞礦物藥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有一定的抑制作用。現(xiàn)代研究表明長期使用含汞礦物藥,會導致汞蓄積造成的慢性神經(jīng)毒性,產(chǎn)生神經(jīng)衰弱,甚至感覺障礙,例如視覺和聽覺損傷,重者表現(xiàn)為神經(jīng)毒害、循環(huán)衰竭乃致昏迷,死亡[8384]。有研究顯示,給豚鼠、小鼠灌胃朱砂1 g?kg-1?d-1連續(xù)7 d,血汞以及小腦(豚鼠)和大腦皮層(小鼠)中的汞含量升高,并伴隨聽力受損和浦肯野細胞減少等神經(jīng)毒性癥狀[36]。有研究運用聽性腦干反應(ABR)針對朱砂耳毒性進行研究,結果顯示,隨著給藥時間的積累,腦干中汞的含量逐漸增加,并且聽性腦干反應也逐漸異常,汞積累造成的聽力損傷多見于雄性小鼠[66]。
含汞礦物藥經(jīng)口服或外用均可進入腦組織。據(jù)文獻報道,慢性的汞中毒可能會導致腦組織中信使分子NO的含量增加,同時汞作用于Na+/K+ATP酶的活性中心,使酶活性受到抑制,這可能是汞蓄積導致神經(jīng)毒性作用的原因[36,38],而且汞中毒造成的腦損傷可能是引起聽力損傷的主要原因[67]。目前有研究運用基于核磁共振氫譜的代謝組學方法研究朱砂等含汞礦物藥的神經(jīng)毒性作用[85],取得良好的效果,研究結果顯示,過量使用朱砂會導致神經(jīng)元細胞的死亡,細胞膜流動性的變化和大腦的氧化損傷,同時會降低γ氨基丁酸(GABA)、N乙酰天冬氨酰谷氨酸(NAAG)、N乙酰天冬氨酸(NAA)的水平。通過血腦屏障進入神經(jīng)細胞的汞會使谷氨酸、谷氨酰胺的水平升高,使GABA的水平降低,進而干擾了谷氨酸谷氨酰胺的正常代謝。NAA水平的改變也會擾亂大腦中的能量代謝。正常治療劑量的含汞礦物藥對神經(jīng)的損傷是可控、可逆的,因此在使用含汞礦物藥時,切記不可超量或久服。
3.3 胚胎及遺傳毒性
τ謚焐叭焉鏌思桑除了《中華本草》指出孕婦忌服外,古今本草著作未見記載。采用毒理學方法對朱砂進行的生殖毒性和發(fā)育毒性的研究結果表明,朱砂對生殖器官有一定的毒性作用,朱砂長期口服給藥對大鼠具有生殖毒性和早期胚胎發(fā)育毒性。妊娠中晚期口服朱砂對胚胎發(fā)育無顯著影響,但是妊娠前以及妊娠早期使用朱砂可能對胎兒造成危害,同時如果用藥時間過長,累積吸收進入體內的汞含量大,也可能會導致胚胎毒性[68]。大鼠口服朱砂后,計算黃體數(shù)、著床數(shù)、活胎數(shù)等,進行血液、生化、尿液及組織病理學檢查,結果顯示朱砂可能對雄性大鼠生育力和雌鼠著床與胎兒發(fā)育具有一定的毒性反應[70]。長期大量接觸含汞礦物藥,機體吸收的汞能透過胎盤屏障,蓄積在胚胎中,造成毒性損傷。同時有研究顯示,大劑量的使用含紅粉制劑“五五丹”,會對卵巢、子宮、、胸腺等器官造成不同程度毒性損害[65]。
4 總結與展望
朱砂、紅粉和輕粉3種含汞礦物藥大多具有抗菌、抗炎、促進組織修復和再生等藥理作用,含朱砂的制劑如朱紅膏紗條在臨床治療難治性潰瘍方面發(fā)揮顯著的療效。但含汞礦物藥由于使用方法不當、劑量過大或者長期使用可導致急性毒性(例如急性胃腸炎或急性腎損傷)或慢性毒性(例如黏膜損傷、胃腸炎、神經(jīng)損害或腎功能損害)?;谡w動物水平的研究顯示:含汞礦物藥經(jīng)口服或外用,重金屬汞可在血液、腎臟、肝臟、腦等組織蓄積,并且在肝、腎中的濃度較高,同時,蓄積臟器的毒性損傷指標顯示汞對臟器產(chǎn)生一定的毒性。基于分子水平的研究顯示:汞與富含巰基的蛋白質結合,導致機體多種酶活性降低或失活,影響細胞膜的運輸功能和能量代謝,破壞線粒體的功能和磷酸化是汞毒性作用的基礎。此外,分子水平的毒性機制可能還包括:汞可引起脂質過氧化和氧化應激反應,導致自由基增多,推動氧化反應,進而放大了活性氧的作用,最終導致多種細胞功能的損傷。
雖然含汞礦物藥的毒性及其毒性機制研究已有較大的進展,但對于不同形態(tài)汞的體內過程以及汞以何種形態(tài)產(chǎn)生藥效和毒性作用的研究比較有限。盡管對朱砂口服給藥時進入機體的汞的形態(tài)已有探索性的研究,但外用含汞礦物藥經(jīng)皮吸收進入機體的含汞毒性成分的種類和形態(tài)仍不明確,有必要對比不同給藥方式下,含汞成分進入機體的種類、形態(tài)以及臟器分布的異同,從而科學地闡釋含汞礦物藥不同給藥途徑的毒性作用。
含汞礦物藥中除了主要的含汞成分,可能還含有其他有毒性作用的重金屬,例如鉛、砷等重金屬元素,以上這些毒性成分對機體產(chǎn)生的毒性作用大小,以及對汞毒性的影響還有待研究,為全面評價含汞礦物藥毒性,制定合理的臨床應用標準提供依據(jù)。
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