計(jì)算機(jī)仿真和建模臨床醫(yī)學(xué)論文

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1引言

研究團(tuán)隊(duì)、制藥產(chǎn)業(yè)及醫(yī)療服務(wù)業(yè)已經(jīng)認(rèn)可生命科學(xué)仿真系統(tǒng)的作用。在化學(xué)工程師和計(jì)算機(jī)輔助過程工程專家的幫助下，生物工程師可以運(yùn)用這些手段解決諸多生理學(xué)和醫(yī)學(xué)問題。

2仿真技術(shù)的研究進(jìn)展

系統(tǒng)生物學(xué)要使用定量分析來研究生命系統(tǒng)。起因于處理大量數(shù)據(jù)的需要。學(xué)者通過計(jì)算機(jī)仿真技術(shù)，利用定量分析來處理臨床問題，產(chǎn)生了名叫系統(tǒng)醫(yī)藥學(xué)的新學(xué)科?；瘜W(xué)工程師長期參與生物學(xué)和生物醫(yī)學(xué)的定量分析。Peppas和Langer認(rèn)為在20世紀(jì)60年代早期化學(xué)工程師就參與生物醫(yī)藥工程。Bailey和同事研究出一種控制新陳代謝的手段，這種手段不僅可用于生物制造技術(shù)，也可用于其他生物問題。2005年，Solis和Stephanopoulos指出了納米級的系統(tǒng)工程需要解決的問題。2006年，Doyle和Stelling回顧了用計(jì)算機(jī)仿真技術(shù)去分析代謝網(wǎng)絡(luò)的一些重要的成果。2009年，Eissing、Chaves和Allgower利用仿真模型來分析細(xì)胞死亡。近年來，有許多論文概述了計(jì)算機(jī)工程師和化學(xué)工程師在醫(yī)療系統(tǒng)中的作用。對化學(xué)工程師，尤其是工藝系統(tǒng)工程師來說，免疫系統(tǒng)是一個采用仿真技術(shù)的復(fù)雜系統(tǒng)，化學(xué)工程師能夠研究免疫系統(tǒng)和病毒之間的相互作用。2004-2005年，Deem開發(fā)了一種運(yùn)用計(jì)算機(jī)仿真技術(shù)研究了病毒和疫苗造成的免疫反應(yīng)的定量模型。Chakraborty在2003年用仿真技術(shù)研究了免疫系統(tǒng)的細(xì)胞間的通信，以及免疫反應(yīng)。2006年，Joly和Pinto認(rèn)為HIV-1發(fā)病機(jī)理的數(shù)學(xué)模型優(yōu)化了藥物治療的方法。這種方法會導(dǎo)致藥物設(shè)計(jì)和配方設(shè)計(jì)的改進(jìn)。Yin在2007年提議把病毒當(dāng)作一種產(chǎn)品，研究病毒生長和傳播時需要考慮時空的影響?？梢灶A(yù)見，將來人們會用生理學(xué)模型和計(jì)算機(jī)技術(shù)設(shè)計(jì)出最佳藥物配方。為了有效地進(jìn)行仿真，需要根據(jù)生物具體的特性建立多種生理學(xué)計(jì)算模型。幾年前，學(xué)者啟動生理組計(jì)劃（PhysiomeProject），旨在尋找人和其他真核生物的計(jì)算模型。迄今為止，該計(jì)劃主要關(guān)注使用CellML標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)胞電生理學(xué)的數(shù)學(xué)模型。CellML標(biāo)準(zhǔn)是一種使用細(xì)胞進(jìn)程模型的生物物理學(xué)模型標(biāo)準(zhǔn)。另外SBML標(biāo)準(zhǔn)是一種能夠辨識生物進(jìn)程的計(jì)算機(jī)可讀標(biāo)準(zhǔn)。最近，一個名為虛擬生理人的項(xiàng)目進(jìn)一步促進(jìn)了歐洲學(xué)者研究生物醫(yī)學(xué)的建模和仿真。學(xué)者開發(fā)了一些數(shù)據(jù)庫去存儲生物模型。細(xì)胞模型系統(tǒng)和生物模型數(shù)據(jù)庫是其中兩個重要的數(shù)據(jù)庫，兩個數(shù)據(jù)庫都建議使用CellML標(biāo)準(zhǔn)和SBML標(biāo)準(zhǔn)。學(xué)者可使用這兩個數(shù)據(jù)庫來探索復(fù)雜的生命系統(tǒng)。生物模型在藥物的使用方面有重要作用，這不僅是一個通用手段，而且對癌癥治療和眼病治療也有特殊的貢獻(xiàn)。2002年，Cstete和Doyle提出一種生物反饋系統(tǒng)的逆向工程分析原理。2003年，Tyson、Chen和Novak回顧一些生物控制模塊的設(shè)計(jì)原則。

3簡單系統(tǒng)的建模

2001年，Hangos和Cameron強(qiáng)調(diào)明確建立模型的目的，模型是在對現(xiàn)象總結(jié)的基礎(chǔ)上，用計(jì)算機(jī)能夠接受的方式反映規(guī)律，建模是下一步仿真計(jì)算的基礎(chǔ)。對復(fù)雜系統(tǒng)來說建模十分必要。復(fù)雜系統(tǒng)不可能設(shè)計(jì)出含所有現(xiàn)象的實(shí)驗(yàn)，因?yàn)椴糠至坎豢蓽y量，并且?guī)讉€現(xiàn)象間很難找到相互關(guān)系。盡管學(xué)者已經(jīng)在測量基因與代謝領(lǐng)域取得巨大進(jìn)展，但仍有許多生物量無法測量，即便能夠測量出一些，測量的準(zhǔn)確性也不夠高。下面的例子是倫敦大學(xué)研究得到的一種模型，該模型模擬了血流改變時動脈壁內(nèi)皮細(xì)胞的反應(yīng)。血流改變刺激細(xì)胞產(chǎn)生化學(xué)信號，而這些化學(xué)信號拉長了內(nèi)皮細(xì)胞，在某些條件下，巨噬細(xì)胞在動脈壁上增加了，最后導(dǎo)致動脈粥樣硬化。動脈粥樣硬化斑塊的位置與血流改變的區(qū)域息息相關(guān)。并造成影響。學(xué)者研究出兩個模型來探索這種影響。模型一是細(xì)胞表面的血液模型，首先把細(xì)胞表面分解成許多不同的小三角形區(qū)域（0.4um），這個模型可以看成一個斯托克斯公式的邊界積分表達(dá)式，通過該模型可以研究在血流作用下細(xì)胞的受力情況。模型二研究了力對細(xì)胞骨架的影響，細(xì)胞骨架保持細(xì)胞形狀，可以使用開爾文體模型研究這個問題，它是由1個緩沖器和2個平行的彈簧構(gòu)成的黏性彈性系統(tǒng)，開爾文體代表一種將機(jī)械力轉(zhuǎn)化成生化信號的細(xì)胞成分，這種生化信號會導(dǎo)致Src激酶的活化，Src激酶會調(diào)節(jié)Rho激酶和GTP酶（Rac和Rho），而Rho激酶和GTP酶可以控制細(xì)胞結(jié)構(gòu)和形態(tài)。簡單的展示了該過程。此模型可以解釋很多現(xiàn)象，但仍然有一些問題解釋不了，例如當(dāng)涉及體內(nèi)細(xì)胞間的通信時，該模型不適用。研究人員建立復(fù)雜的仿真模型，這些模型涉及化學(xué)和機(jī)械領(lǐng)域，可以使用這些模型來進(jìn)一步研究各種生理學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)現(xiàn)象。

4復(fù)雜系統(tǒng)的建模

生命系統(tǒng)具有很強(qiáng)的魯棒性，生命系統(tǒng)和多反饋的魯棒性系統(tǒng)相似。建模時要識別模型中的薄弱區(qū)域，在該薄弱區(qū)域模型可能不夠準(zhǔn)確，需要用模型進(jìn)行預(yù)測，這要求修改模型。在復(fù)雜模型中，特別要注意內(nèi)部參數(shù)不能測量的區(qū)域，當(dāng)處理涉及復(fù)雜生理問題時，這些區(qū)域變得很重要。原料中包括必要成分A，A和其它成分一起加到反應(yīng)器。在該反應(yīng)器上，一些原料反應(yīng)生成副產(chǎn)物B。在這個過程中，在一定范圍內(nèi)控制成分A的數(shù)量很重要。在反應(yīng)器上，A在催化劑C的催化下生成B，B在催化劑D的催化下生成A。A的數(shù)量決定CSTR產(chǎn)生C或者D的數(shù)量。如果A加入很多，將會產(chǎn)生C催化正反應(yīng)。如果A加入的很少，將產(chǎn)生D催化逆反應(yīng)。與此同時，膜反應(yīng)器過濾掉廢物。這個簡單的工藝流程初步反映了血液中葡萄糖調(diào)節(jié)機(jī)制。葡萄糖由腸道進(jìn)入血液，并供給其它所有的器官。葡萄糖維持在一定濃度很重要，因?yàn)榫S持在一定濃度可以確保人類各種機(jī)能的良好反應(yīng)，這種調(diào)節(jié)過程稱為葡萄糖穩(wěn)態(tài)。如果葡萄糖糖濃度高，胰腺產(chǎn)生胰島素，指示肝臟把葡萄糖轉(zhuǎn)化成糖原，如果血液中的葡萄糖濃度低，胰腺產(chǎn)生胰高血糖素，將糖原轉(zhuǎn)化回葡萄糖。肝細(xì)胞還將血液中廢品送入膽汁，并通過膽管過濾并排泄。這是一個涉及多個器官的復(fù)雜系統(tǒng)，探索該系統(tǒng)需要考慮許多器官間的聯(lián)系，葡萄糖穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)可以用7個模型表示。

1）.胰高血糖素受體模型

通過胰高血糖素模擬肝細(xì)胞表面受體的活化，受體活化產(chǎn)生三磷酸肌醇。該模型由5個微分方程構(gòu)成，分別描述受體的各種狀態(tài)、G蛋白的活化和三磷酸肌醇的產(chǎn)生。

2）.鈣模型

模擬由三磷酸肌醇活化產(chǎn)生的鈣信號通路。該模型由2個微分方程構(gòu)成，分別涉及細(xì)胞質(zhì)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中鈣濃度。鈣模型的前提是Hill方程。

3）.環(huán)磷酸腺苷模型

模擬受體的活化和環(huán)磷酸腺苷的產(chǎn)生。該模型由5個微分方程構(gòu)成，分別關(guān)于環(huán)磷酸腺苷的濃度、S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的濃度、受體的比例、不活動的比例以及核定位蛋白激酶A的比例。模型遵守Hill方程。

4）.胰島素模型

模擬肝臟對于胰島素的反應(yīng)，該模型由1個描述糖原合成酶激酶（GSK）活化的微分方程構(gòu)成。

5）.血液模型

模擬葡萄糖在血液、肝臟和胰腺之間的運(yùn)輸，該模型由1個描述血液中葡萄糖濃度的微分方程構(gòu)成。

6）.糖原分解模型

模擬控制糖原分解與合成的4個因素，葡萄糖及6磷酸葡萄糖的控制、鈣離子的控制、環(huán)磷酸腺苷的控制、胰島素的控制。該模型是一個模糊邏輯模型，該模型描述糖原合成酶（Sta，控制糖原合成速率）及糖原磷酸化酶（Pho，控制糖原分解速率）的活性水平。該模型由4個微分方程構(gòu)成，分別關(guān)于糖原磷酸化酶（Pho）、糖原合成酶（Sta）、糖原和細(xì)胞內(nèi)的葡萄糖。

7）.胰腺模型

模擬胰高血糖素或胰島素的釋放。該模型由2個微分方程構(gòu)成，分別關(guān)于胰島素和胰高血糖素的血液濃度。每一個微分方程都要遵循Hill方程。上述7個模型共同構(gòu)成葡萄糖的調(diào)控模型，需要軟件管理系統(tǒng)來協(xié)調(diào)它們。Saffrey等人在2007年描述一種模型管理系統(tǒng)。該管理系統(tǒng)用來存儲模型和數(shù)據(jù)。在該系統(tǒng)中，上述的7個模型互相聯(lián)系，共同模擬出葡萄糖穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)。Hetherington等人詳細(xì)描述這個葡萄糖穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)的模型。

5完善和應(yīng)用模型

建立模型以后，需要進(jìn)一步完善?？梢赃x擇各種不同的實(shí)驗(yàn)者，將實(shí)驗(yàn)者分成多個小組，分別觀察和記錄他們的數(shù)據(jù)，根據(jù)這些數(shù)據(jù)完善和調(diào)整模型，甚至改變模型，最終確定適合不同人的具體的模型。通過這些具體的模型可以預(yù)測未來的變化情況，為了達(dá)到某些目的也可以設(shè)計(jì)一些干預(yù)措施。在其他領(lǐng)域中，學(xué)者已經(jīng)充分研究了基于模型工程的設(shè)計(jì)方法，利用這些設(shè)計(jì)方法可以達(dá)到一些想要的結(jié)果，雖然這些設(shè)計(jì)方法還不成熟，需要進(jìn)一步完善，但值得借鑒。在生命科學(xué)中，要特別注意干預(yù)措施也可能會導(dǎo)致一些危害。這些干預(yù)措施包括環(huán)境干預(yù)、藥理學(xué)干預(yù)或基因干預(yù)。環(huán)境干預(yù)通過物理或化學(xué)因素，藥理學(xué)干預(yù)主要通過臨床干預(yù)。在上一部分描述的復(fù)合模型中，廣泛的使用了計(jì)算機(jī)輔助過程工程技術(shù)，和優(yōu)化技術(shù)尋找最佳解決方案，如糖尿病患者的最佳胰島素劑量；使用隨機(jī)技術(shù)尋找高敏感度模型的解決方案；使用區(qū)間方法確定能夠接受的最壞情況。上述方法和模型已經(jīng)被用來預(yù)防一些疾病。如糖尿病患者很可能患非酒精性脂肪肝（NAFLD），利用上述方法可以提出一些措施，有效地避免Ⅱ型糖尿病患者患非酒精性脂肪肝（NAFLD）。基于模型的方法（例如優(yōu)化、隨機(jī)分析、間隔方法）將促進(jìn)生物學(xué)和醫(yī)學(xué)的發(fā)展，并且隨著生物學(xué)和醫(yī)學(xué)的發(fā)展，這些方法將更完善。要在生物學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中很好地使用這些方法和模型，必須要掌握生命科學(xué)的知識和計(jì)算機(jī)的知識，單個的研究者常常不具有這兩個領(lǐng)域的知識，因此合作很重要。那些希望從事相關(guān)研究工作的學(xué)者必須合作，例如通過短期或長期項(xiàng)目，建立一個促進(jìn)合作的機(jī)制。

6結(jié)論

本文展示了生理學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)中一些可以用計(jì)算機(jī)輔助技術(shù)解決的問題。這些問題涉及化工廠（或者身體內(nèi)）的化學(xué)和物理變化，并且常常涉及到復(fù)雜多尺度系統(tǒng)。雖然生命科學(xué)發(fā)展很成熟，但是在不能測量的領(lǐng)域，我們?nèi)孕枋褂糜?jì)算機(jī)仿真和建模技術(shù)去解決問題。只有通過使用系統(tǒng)模型，某些復(fù)雜問題才可能解決，最終才有可能設(shè)計(jì)出合適的干預(yù)措施。最大難題是如何建立出好的模型，只有使用足夠精確的模型才可以預(yù)測生理學(xué)系統(tǒng)的行為。在醫(yī)療領(lǐng)域的模型只有到很高的精確度時才可以用。模型的臨床推廣仍然有很長一段路要走。通過新的系統(tǒng)生物學(xué)和系統(tǒng)醫(yī)藥學(xué)手段，將會使用于臨床的這種方法加速運(yùn)用。

作者：藺玉柱 邱曉磊 沈平冰 單位：安徽師范大學(xué)物理與電子信息學(xué)院