談研究者臨床研究規(guī)范化管理
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摘要:研究者發(fā)起的臨床研究(IIT)是臨床研究的重要組成部分，為我國(guó)藥物研究提供了重要的數(shù)據(jù)和信息支持。本文旨在分析國(guó)內(nèi)外IIT管理模式，并結(jié)合我院IIT管理的探索經(jīng)驗(yàn)，進(jìn)一步探討IIT的規(guī)范化管理，提高IIT的效率和質(zhì)量。
關(guān)鍵詞:研究者發(fā)起的臨床研究管理;醫(yī)療機(jī)構(gòu);法律法規(guī)
研究者發(fā)起的臨床研究(IIT)中研究者要承擔(dān)研究者和申辦者的雙重職責(zé)，研究目的以學(xué)術(shù)或醫(yī)療為主，如上市藥物新適應(yīng)證發(fā)現(xiàn)或者比較多種臨床治療手段的優(yōu)劣，以及罕見病治療等，與企業(yè)發(fā)起的臨床試驗(yàn)互為補(bǔ)充［1－5］。中國(guó)臨床資源豐富，開展臨床研究?jī)?yōu)勢(shì)明顯，特別是在2019病毒(2019－nCOV)疫情期間，IIT數(shù)量激增，圍繞IIT管理的問題也大量涌現(xiàn)［5－6］。本文將根據(jù)國(guó)內(nèi)外實(shí)例，并結(jié)合我院的經(jīng)驗(yàn)，圍繞IIT管理進(jìn)行討論和總結(jié)，希望能為我國(guó)IIT各級(jí)管理部門提供參考。
1國(guó)外的IIT監(jiān)管政策
各國(guó)研究者發(fā)起的臨床研究監(jiān)管政策不盡相同，美國(guó)、歐盟臨床研究起步較早，體系發(fā)展比較成熟，可以為我國(guó)的IIT管理提供借鑒。
1.1美國(guó)IIT管理體系
在美國(guó)，IIT被分為注冊(cè)性研究者發(fā)起的臨床研究(IND－IIT)和非注冊(cè)性研究者發(fā)起的臨床研究(non－IND－IIT)進(jìn)行管理，見表1。non－IND－IIT可通過機(jī)構(gòu)審查后，由學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)或醫(yī)院自行管理，同時(shí)non－IND－IIT得到的數(shù)據(jù)一般情況下不能用于新藥申報(bào)注冊(cè)［1］。對(duì)于試驗(yàn)用藥為已上市藥品的臨床研究，豁免臨床試驗(yàn)申報(bào)(IND)需滿足一定條件［1，5］。另外不用于注冊(cè)或商業(yè)目的、基于文獻(xiàn)或者臨床經(jīng)驗(yàn)、研究者和所在審查機(jī)構(gòu)(IRB)認(rèn)為不會(huì)顯著地增加受試者風(fēng)險(xiǎn)的臨床試驗(yàn)，可由研究者決定是否遞交IND申請(qǐng)，也可以向美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)咨詢［1］。在美國(guó)比較有代表性的IIT機(jī)構(gòu)管理模式是哈佛醫(yī)學(xué)院丹娜法伯/哈佛癌癥中心(DF/HCC)臨床研究管理模式［7］。在DF/HCC，臨床研究的管理從設(shè)計(jì)、審評(píng)、啟動(dòng)、實(shí)施(質(zhì)量管理、數(shù)據(jù)管理、安全管理、財(cái)務(wù)管理、損害賠償)到最終結(jié)題貫徹全程，另外還為IIT提供服務(wù)支持［7－8］。
1.2歐盟IIT管理體系
在歐盟，IIT屬于“非商業(yè)化”臨床研究，并且所有干預(yù)性研究都必須向所在成員國(guó)藥政管理部門遞交臨床研究申請(qǐng)，所有臨床試驗(yàn)須獲得成員國(guó)藥政管理部門批準(zhǔn)后進(jìn)行，見表1［5］。IIT中制藥廠商不承擔(dān)申辦者職責(zé)，但會(huì)根據(jù)研究申辦者的申請(qǐng)信提供試驗(yàn)用藥，并在研究結(jié)果發(fā)表前參與結(jié)果的審閱。歐盟的管理方式優(yōu)勢(shì)是能夠使所有研究保持較高的水準(zhǔn)和質(zhì)量，不足是申報(bào)手續(xù)繁瑣，監(jiān)察稽查要求嚴(yán)格，損害了研究者的積極性［5］。因此，歐盟也曾考慮簡(jiǎn)化流程，如2005/28/EC提出成員國(guó)“應(yīng)考慮到學(xué)術(shù)型研究的特殊性”，并出臺(tái)了針對(duì)非商業(yè)性研究的“具體辦法”指南草案，但是該具體辦法并未執(zhí)行。在歐洲，最具代表性的臨床研究管理模式是歐洲癌癥研究和治療組織(EORTC)模式。EORTC是整個(gè)歐洲醫(yī)藥體系的綜合臨床研究轉(zhuǎn)化和交流平臺(tái)，和美國(guó)國(guó)立癌癥研究院長(zhǎng)期合作，全面整合歐洲和美國(guó)相關(guān)領(lǐng)域資源［9］。EORTC包含試驗(yàn)評(píng)價(jià)、科學(xué)顧問、項(xiàng)目質(zhì)控、計(jì)劃評(píng)價(jià)、新藥發(fā)展、研究轉(zhuǎn)化、獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)控等部門，主要發(fā)揮臨床研究的服務(wù)支持和質(zhì)量監(jiān)管功能［9］。
2我國(guó)的IIT管理現(xiàn)狀及管理難點(diǎn)
2.1我國(guó)的IIT管理模式
目前，我國(guó)IIT管理缺乏明確的法規(guī)和指南，主要參考企業(yè)發(fā)起的藥物臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則和美國(guó)的IIT管理模式，見表1。對(duì)于已上市藥物已獲批適應(yīng)證或者有切實(shí)可靠的證據(jù)證明其安全性的，允許不向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)遞交申請(qǐng);對(duì)于可能增加受試者風(fēng)險(xiǎn)的IIT，均應(yīng)向NMPA遞交新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲批后按要求執(zhí)行［5］。另外，我國(guó)目前IIT結(jié)果也可為新藥注冊(cè)上市提供支持性證據(jù)，具體可參考《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則(試行)》［10］。2012年頒布的《腫瘤藥物增加新適應(yīng)癥技術(shù)指導(dǎo)原則》中就明確指出，滿足一定要求的高質(zhì)量的IIT結(jié)果也可以作為支持批準(zhǔn)增加新適應(yīng)證的重要參考，如奧沙利鉑上市后EACH研究結(jié)果已成功用于肝癌適應(yīng)證的申請(qǐng)［11］。近年來，發(fā)生了像“基因編輯嬰兒”“魏則西事件”等不符合倫理性和科學(xué)性原則的IIT研究，這一定程度上說明了IIT審查和監(jiān)管體系的缺失。干細(xì)胞、醫(yī)療器械等不同類型的IIT應(yīng)由NMPA、科技部、衛(wèi)生健康委員會(huì)等哪個(gè)管理部門如何管理不明確，需要制定明確的管理流程。另外，對(duì)承擔(dān)IIT的研究者和機(jī)構(gòu)的資質(zhì)也需確定。但也應(yīng)吸取歐盟的教訓(xùn)，不能把注冊(cè)性和非注冊(cè)性臨床研究相同管理，或者管理流程過于繁瑣、緩慢，使IIT研究喪失其靈活性。在目前管理體系仍不完善的情況下，IIT項(xiàng)目申請(qǐng)執(zhí)行中遇到據(jù)現(xiàn)有經(jīng)驗(yàn)無法判斷的情況，應(yīng)積極與管理部門進(jìn)行溝通。
2.2我國(guó)IIT在醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)的管理現(xiàn)狀
與企業(yè)發(fā)起的試驗(yàn)相比，IIT項(xiàng)目的前期非臨床研究基礎(chǔ)可能更薄弱，研究類型更多樣，這無疑增加了評(píng)估IIT科學(xué)性和倫理性的難度。既要確保研究的科學(xué)性和受試者的利益不受侵害，又要具備一定的靈活性，對(duì)項(xiàng)目審核機(jī)構(gòu)提出了極高的要求。目前，大部分IIT由醫(yī)療機(jī)構(gòu)自行審批執(zhí)行，所以醫(yī)療機(jī)構(gòu)IIT管理部門和倫理審查部門承擔(dān)了IIT項(xiàng)目審查的重要角色。IIT的倫理審查目前主要參照2016年頒布的《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》［12－13］。IIT的醫(yī)療機(jī)構(gòu)管理，目前可參考2014年衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)了《醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)開展臨床研究項(xiàng)目管理辦法》。然而在我國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中，大部分的IIT項(xiàng)目歸口在科研管理部門或者醫(yī)務(wù)管理部門進(jìn)行管理，而且多為立項(xiàng)管理，對(duì)研究過程沒有實(shí)質(zhì)性的管理措施，IIT服務(wù)支持和監(jiān)管架構(gòu)缺失［6］。IIT的責(zé)任主體是醫(yī)療機(jī)構(gòu)，缺少了經(jīng)驗(yàn)豐富的藥企的參與，研究設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)管理、質(zhì)量監(jiān)察、風(fēng)險(xiǎn)管控、資金來源及管理等都給醫(yī)療機(jī)構(gòu)提出了挑戰(zhàn)。功能健全的臨床研究管理部門，除了保證基礎(chǔ)的倫理審查、方案設(shè)計(jì)、質(zhì)量監(jiān)察、統(tǒng)計(jì)學(xué)等服務(wù)支持和監(jiān)察功能，制定完善的制度、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)體系，組建高水平IIT專家團(tuán)隊(duì)也必不可少。在美國(guó)和歐盟的IIT機(jī)構(gòu)管理中均有獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)對(duì)IIT項(xiàng)目定期審查，對(duì)實(shí)施過程中的項(xiàng)目的安全性和科學(xué)性進(jìn)行把握。
2.3IIT項(xiàng)目資金資助及管理
在美國(guó)，醫(yī)療衛(wèi)生投入占國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值(GDP)的15%，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院等部門會(huì)定向項(xiàng)目基金，支持大型臨床與轉(zhuǎn)化研究的開展。目前，國(guó)內(nèi)臨床科研基金有衛(wèi)計(jì)委的“臨床學(xué)科重點(diǎn)項(xiàng)目”和“衛(wèi)生行業(yè)科研專項(xiàng)經(jīng)費(fèi)”，以及各省的科委的臨床研究基金，如上海市2017年度“科技創(chuàng)新行動(dòng)計(jì)劃”中就有不少是臨床研究項(xiàng)目。但是對(duì)于臨床科研的基金支持遠(yuǎn)少于基礎(chǔ)科研(如國(guó)家自然科學(xué)基金)，臨床科研基金較缺乏，鐘南山院士等都建議由中央財(cái)政出資設(shè)立臨床科研基金。另外作為藥物研究的重要組成部分，IIT能夠?yàn)樾滤幯芯刻峁┓较?，為醫(yī)藥銷售提供數(shù)據(jù)支持，甚至支持新藥的審批。IIT雖是研究者發(fā)起，卻也與企業(yè)密不可分，其資金很大部分來源于藥企、廠商贊助。在此背景下，需要用制度保證研究者對(duì)于企業(yè)的獨(dú)立性，明確有利益沖突的企業(yè)贊助類型，不可接受企業(yè)股票、研究者酬金、差旅－教育資助、專題研討會(huì)參會(huì)資助等形式的資助。另外還需限制企業(yè)在IIT研究中的權(quán)利，贊助企業(yè)不能直接參與研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)分析，研究結(jié)果用作商業(yè)目的必須得到研究者的同意。IIT經(jīng)費(fèi)來源比較復(fù)雜多樣，包括橫向經(jīng)費(fèi)、縱向經(jīng)費(fèi)、醫(yī)院自籌資金等，如何規(guī)范管理也是難點(diǎn)。醫(yī)療機(jī)構(gòu)需配備專門的人員和透明的體系進(jìn)行管理，并建立監(jiān)督體系，方能降低風(fēng)險(xiǎn)，提高IIT的可持續(xù)性。
2.4我國(guó)臨床研究人才培養(yǎng)和信息共享體系
在目前IIT人才匱乏的條件下，可以學(xué)習(xí)美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院DF/HCC臨床研究管理模式和EORTC模式，以大學(xué)/科研機(jī)構(gòu)為核心，加強(qiáng)臨床資源整合，在IIT的立項(xiàng)、審批、研究設(shè)計(jì)指導(dǎo)、執(zhí)行等多方面給予技術(shù)支持，組織協(xié)調(diào)學(xué)科交叉團(tuán)隊(duì)，合作開展研究工作。在我國(guó)，也有高校設(shè)有專門的臨床研究培訓(xùn)，如北京大學(xué)臨床研究所建立了包含論壇/研討會(huì)、證書培訓(xùn)、學(xué)位培訓(xùn)3個(gè)層次，倫理學(xué)實(shí)踐、項(xiàng)目開發(fā)與設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)技術(shù)與應(yīng)用、統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)與分析、項(xiàng)目管理與質(zhì)量控制和臨床研究的科學(xué)監(jiān)管等方向的人才培養(yǎng)體系。目前，我國(guó)仍大量缺乏臨床研究方法學(xué)人才，為全面提高臨床研究全行業(yè)人才水平，應(yīng)側(cè)重于系統(tǒng)性的倫理與法規(guī)、研究設(shè)計(jì)等技能，加強(qiáng)對(duì)管理者和研究者的培訓(xùn)，制定統(tǒng)一的行業(yè)指南，并應(yīng)對(duì)相關(guān)人員進(jìn)行能力測(cè)試。另外，在臨床研究資源共享方面，我國(guó)已經(jīng)建立了中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心平臺(tái)，但仍需進(jìn)一步推進(jìn)使用，并完善相關(guān)的政策法規(guī)，從而構(gòu)建成熟的醫(yī)學(xué)信息資源共享體系，全面促進(jìn)臨床研究的交流和發(fā)展。
32019病毒肺炎IIT管理的特殊關(guān)注點(diǎn)
3.12019病毒肺炎IIT短期大量涌現(xiàn)
2019病毒肺炎事態(tài)緊急，科研人員對(duì)該病毒的特點(diǎn)、藥物作用靶點(diǎn)等研究又是從頭起步。在此背景下IIT大量涌出，截至2020－04－19，在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心網(wǎng)站上搜索“病毒”，可以檢索到注冊(cè)研究576項(xiàng)，以“2019－nCOV”在clinical-trials.gov上搜索，可以查詢到的研究有657項(xiàng)。在這些研究中，只有極少數(shù)的研究申請(qǐng)者明確為企業(yè)，其他均為研究機(jī)構(gòu)或臨床診療單位。這反映出IIT設(shè)計(jì)靈活多變的優(yōu)勢(shì)，與企業(yè)發(fā)起的試驗(yàn)相比，其效率更高，短時(shí)間內(nèi)可集中大量醫(yī)療資源，讓各種類型的治療藥物都有機(jī)會(huì)被試驗(yàn)納入［4］。
3.2我國(guó)2019病毒肺炎IIT的管理
在疫情發(fā)生的前期，多個(gè)已上市產(chǎn)品迅速展開2019病毒肺炎適應(yīng)證的IIT，未能及時(shí)得到NMPA臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)，也沒有臨床機(jī)構(gòu)的備案，不符合我國(guó)IIT的管理要求。這種情況為疫情時(shí)期的特例，可參考《藥品管理法》提到的“發(fā)生重大災(zāi)情、疫情或者其他突發(fā)事件時(shí)，依照《中華人民共和國(guó)突發(fā)事件應(yīng)對(duì)法》的規(guī)定，可以緊急調(diào)用藥品”［14］。而未上市的藥物進(jìn)行IIT，如此次瑞德西韋在中國(guó)以IIT的方式迅速開展臨床試驗(yàn)，也是疫情的特殊時(shí)期的特例。為進(jìn)一步規(guī)范2019病毒肺炎藥物臨床研究的開展，于2020－04－08，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)科技教育司了《關(guān)于規(guī)范醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展病毒肺炎藥物治療臨床研究的通知》。該通知規(guī)定臨床研究須經(jīng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)審核立項(xiàng)，并經(jīng)病毒肺炎疫情聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制科研攻關(guān)組組織專家研討并提出是否推薦開展臨床研究的書面意見。醫(yī)療救治組根據(jù)臨床試驗(yàn)結(jié)果判定是否將相應(yīng)治療措施納入診療方案進(jìn)一步試用。未納入診療方案的“老藥”，也不允許直接在臨床大規(guī)模使用。對(duì)違反《關(guān)于規(guī)范醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展病毒肺炎藥物治療臨床研究的通知》《傳染病防治法》《藥品管理法》《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》《干細(xì)胞臨床研究管理辦法》及《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》等相關(guān)規(guī)定和要求的，以及有明顯藥物不良反應(yīng)或無明確治療效果的臨床研究，科研攻關(guān)組應(yīng)及時(shí)要求醫(yī)療機(jī)構(gòu)終止研究［15］。
3.3疫情下IIT的管理思考
在疫情下，留給IIT醫(yī)療機(jī)構(gòu)審核部門的時(shí)間極為有限，在此條件下可以打破審核流程的常規(guī)做法，開辟綠色通道，但仍應(yīng)堅(jiān)持審核的核心環(huán)節(jié)，迅速把握IIT的科學(xué)性和倫理性。在科學(xué)審查時(shí)，應(yīng)充分理解研究方案的內(nèi)容，重點(diǎn)審查研究的前期數(shù)據(jù)、藥物質(zhì)量、設(shè)計(jì)類型、主要評(píng)價(jià)指標(biāo)、主要終點(diǎn)指標(biāo)等。在倫理審查時(shí)應(yīng)關(guān)注研究方案、知情同意書和研究人員資質(zhì)等，重點(diǎn)把握受試者可能遭受的風(fēng)險(xiǎn)以及是否采取恰當(dāng)措施使受試者風(fēng)險(xiǎn)最小化、受試者是否充分理解研究的內(nèi)容、研究可能的風(fēng)險(xiǎn)以及受試者權(quán)利等。病例報(bào)告表(CRF)、研究者手冊(cè)、臨床研究保險(xiǎn)證明和臨床研究招募材料等如因時(shí)間急迫來不及準(zhǔn)備可以之后滾動(dòng)遞交。在IIT執(zhí)行的過程中也不能因形勢(shì)緊迫，而忽略倫理性和質(zhì)量，應(yīng)始終堅(jiān)持受試者的利益放在首位的原則。而相關(guān)IIT結(jié)果能否支持藥物或疫苗上市，各級(jí)審核部門應(yīng)嚴(yán)格把控，絕不能因特殊時(shí)期掉以輕心，導(dǎo)致不安全藥品威脅國(guó)民健康。
4討論
我國(guó)IIT管理還處于初級(jí)階段，IIT開展還有諸多問題需要明確和梳理。我國(guó)管理部門應(yīng)總結(jié)IIT管理的已有經(jīng)驗(yàn)，并參考國(guó)外的政策，通過深入地探討與思考，明確管理要點(diǎn)和風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，對(duì)IIT的規(guī)范管理作出積極探索。在醫(yī)療機(jī)構(gòu)管理層面，北京大學(xué)臨床研究所、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所血液病醫(yī)院、中山大學(xué)腫瘤防治中心等作出了積極探索，制定了較為完善的IIT機(jī)構(gòu)管理流程［5］。其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)可以學(xué)習(xí)參考，加快IIT管理的腳步。我國(guó)各級(jí)管理部門需共同努力，才能使IIT真正與企業(yè)發(fā)起的臨床試驗(yàn)形成互補(bǔ)，為我國(guó)的臨床研究體系完善和推進(jìn)研究質(zhì)量等提供助力。
作者：開潔靜 呂朵 劉健 趙青 威單位：浙江大學(xué)