神經(jīng)生物學(xué)綜述精選(九篇)

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第1篇：神經(jīng)生物學(xué)綜述范文

關(guān)鍵詞：光遺傳；抑郁癥；抑郁小鼠模型

中圖分類號(hào)：F24文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.19311/j.cnki.1672-3198.2019.19.041

抑郁癥是一種會(huì)嚴(yán)重危害人類身心健康的精神疾病，是當(dāng)今社會(huì)中很常見的一種情緒障礙綜合征。抑郁癥患者會(huì)呈現(xiàn)出焦慮，自卑，厭世，心境低落等癥狀，重者甚至產(chǎn)生自殺傾向。隨著社會(huì)壓力的不斷增大和現(xiàn)代生活節(jié)奏的加快，抑郁癥發(fā)病率也呈現(xiàn)快速上升的趨勢(shì)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約13%-20%的人曾有過抑郁的體驗(yàn)，人群中的抑郁癥終生患病率更高達(dá)6.1%-9.5%之多。抑郁癥已然成為世界常見的疾病之一，研究降低其發(fā)病率的科學(xué)方法成為了迫在眉睫的事情。抑郁癥的生物學(xué)機(jī)制以及治療手段都需要進(jìn)一步的科學(xué)突破，近年來(lái)光遺傳學(xué)的快速發(fā)展，為我們提供了研究神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制的強(qiáng)有力工具。本研究利用光遺傳學(xué)技術(shù)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)來(lái)研究與抑郁癥發(fā)病相關(guān)的腦區(qū)，從而為抑郁癥發(fā)病機(jī)制理解及治療提供更好的幫助。

1抑郁癥

作為一種嚴(yán)重的精神疾病，科學(xué)界提出幾種抑郁癥的發(fā)病機(jī)制假說，包括幾點(diǎn)：

（1）神經(jīng)環(huán)路假說：該假說認(rèn)為抑郁癥是由多個(gè)腦區(qū)參與的，綜合調(diào)控發(fā)生的。負(fù)責(zé)情感，決斷，賞罰的腦區(qū)對(duì)抑郁癥的關(guān)系尤為密切。

（2）單胺類神經(jīng)遞質(zhì)功能低下假說：多巴胺，去甲腎上腺素和五羥色胺等單胺類物質(zhì)參與了精神活動(dòng)，情緒反應(yīng)，體溫調(diào)節(jié)等生理反應(yīng)。該假說認(rèn)為患者腦內(nèi)的單胺遞質(zhì)水平，即5-羥色胺，多巴胺和去甲腎上腺素神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)功能的低下導(dǎo)致了抑郁癥。

（3）神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)缺乏假說：在神經(jīng)發(fā)育過程中的生長(zhǎng)因子對(duì)成年大腦的可塑性起著重要的作用。其中作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中分布最廣泛，含量最多的腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子對(duì)神經(jīng)元的生長(zhǎng)，分化和損傷修復(fù)功能起重要作用。

類似于舍曲林，帕羅西汀和氟西汀的藥物進(jìn)行的藥物治療和其他形式的治療手段是目前常見的抑郁癥治療方法，雖然這些治療方法的見效較快，但是由于抑郁癥具有高復(fù)發(fā)性和隱匿性，患者服用的不少藥物都有不良副作用。

2光遺傳學(xué)技術(shù)

光遺傳學(xué)，是將光敏感離子通道蛋白神經(jīng)元表達(dá)，并利用特定波長(zhǎng)的光照激發(fā)從而實(shí)現(xiàn)對(duì)目標(biāo)對(duì)象精細(xì)調(diào)控的學(xué)科，即通過操縱神經(jīng)元來(lái)興奮或抑制靶細(xì)胞和靶器官。該技術(shù)可以對(duì)哺乳動(dòng)物大腦組織進(jìn)行無(wú)損傷的操控，它具有目的性強(qiáng)、精準(zhǔn)度高，細(xì)胞特異性強(qiáng)等特點(diǎn)。是由2005年Boyden等人證明光刺激綠藻視蛋白可以使神經(jīng)元產(chǎn)生應(yīng)答而發(fā)現(xiàn)的技術(shù)。近年來(lái)，光遺傳學(xué)在復(fù)雜的生物學(xué)機(jī)制探究，尤其是腦科學(xué)等領(lǐng)域的研究中得到了廣泛的應(yīng)用。2011年，NatureMethods將光遺傳學(xué)技術(shù)譽(yù)為了21世紀(jì)神經(jīng)生物學(xué)中最具影響力的技術(shù)。

光敏感蛋白在光遺傳研究中發(fā)揮著重要的作用，它是光遺傳學(xué)的主要工具，被發(fā)現(xiàn)于單細(xì)胞微生物如綠藻、單胞菌的視蛋白中。光敏感蛋白根據(jù)不同的效應(yīng)可以分為興奮性光敏感蛋白和抑制性光敏感蛋白兩種。視紫紅質(zhì)-2（ChR2）是目前最常用的興奮性光敏感蛋白，它在被藍(lán)光激活后，陽(yáng)離子內(nèi)流使細(xì)胞去極化，產(chǎn)生動(dòng)作電位，提高興奮性。視紫紅質(zhì)（NpHR）是一種常見的抑制性光敏感蛋白，在被黃光激活后會(huì)使細(xì)胞膜超極化，從而抑制細(xì)胞的興奮。

光遺傳學(xué)技術(shù)自問世來(lái)，廣泛應(yīng)用于動(dòng)物行為研究，比如用光遺傳學(xué)技術(shù)使果蠅體內(nèi)的多巴胺大量釋放，在斑馬魚的軀體感覺神經(jīng)元的實(shí)驗(yàn)過程中，也發(fā)現(xiàn)光照可以使其產(chǎn)生逃避的游泳活動(dòng)等。在神經(jīng)生物學(xué)領(lǐng)域尤其是精神類疾病等研究中的應(yīng)用也非常廣泛，可以用于研究焦慮，藥物成癮，恐懼和抑郁癥等領(lǐng)域。利用光遺傳學(xué)技術(shù)，有研究發(fā)現(xiàn)中腦腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）的神經(jīng)元可以讓小鼠表現(xiàn)出糖水偏好減少和社交逃避等特征；光遺傳學(xué)刺激內(nèi)側(cè)前額葉（mPFC）可以讓“易感”小鼠產(chǎn)生抗抑郁的作用等結(jié)論，大量研究表明光遺傳學(xué)技術(shù)在抑郁癥研究中可以發(fā)揮重要的作用。

3光遺傳學(xué)探究抑郁癥發(fā)病實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

3.1腦區(qū)選擇

（1）前額葉皮質(zhì)：前額葉皮質(zhì)（PFC）是指覆蓋大腦額葉前部表面的皮層結(jié)構(gòu)。在社會(huì)認(rèn)知的領(lǐng)域中，PFC對(duì)情緒認(rèn)知，社會(huì)推理，心理和決策推斷等問題產(chǎn)生了重要影響?，F(xiàn)代研究表明，前額葉皮質(zhì)功能的異常與抑郁癥相關(guān)。

（2）中腦腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）：中腦腹側(cè)被蓋區(qū)產(chǎn)生的多巴胺可能參與了抑郁癥的發(fā)生。對(duì)多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行特異性的激活或者抑制，可以較為明顯的影響實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的抑郁表現(xiàn)。

（3）伏隔核：伏隔核參與了獎(jiǎng)賞環(huán)路的組成，伏隔核的損傷與缺失行為的發(fā)生和發(fā)展有著必然關(guān)系?？茖W(xué)家們認(rèn)為慢性應(yīng)激是會(huì)導(dǎo)致抑郁癥發(fā)病的最主要的因素之一，會(huì)最終引起獎(jiǎng)賞系統(tǒng)GABA能神經(jīng)元受損。

（4）杏仁核：杏仁核與內(nèi)分泌調(diào)節(jié)和自主神經(jīng)活動(dòng)的調(diào)節(jié)有著非常密切的關(guān)系，因?yàn)樾尤屎擞锌赡苁菣C(jī)體的情緒整合中樞，可以將感覺信息投射到皮層、下丘腦和腦干諸核團(tuán)，形成意識(shí)水平的情緒反應(yīng)。

3.2前期準(zhǔn)備

選擇同批次相同重量的同齡成年小鼠共100只小鼠，其中對(duì)照組20只小鼠，實(shí)驗(yàn)組80只小鼠。實(shí)驗(yàn)組共分為16組，四種腦區(qū)，每種腦區(qū)又分別注射興奮性光敏感蛋白ChR2和抑制性光敏感蛋白NpHR，同一腦區(qū)注射相同的光敏感蛋白的小鼠又分為兩組進(jìn)行不同方式抑郁癥小鼠建模。對(duì)照組注射攜帶GFP的病毒載體。各組小鼠在相應(yīng)腦區(qū)注射相應(yīng)視蛋白后，按腦區(qū)分類將光纖分別埋入DP，MO，VTA，PFC四種腦區(qū)注射上方附近，術(shù)后對(duì)小鼠進(jìn)行單籠飼養(yǎng)，約3到4周后開始進(jìn)行行為學(xué)試驗(yàn)。3.3建立抑郁癥研究的模型

（1）糖水偏好模型。將各組小鼠放在一系列的溫和應(yīng)激之下，使其受到不可預(yù)知的刺激。這些刺激包括使小鼠挨餓，不定時(shí)潑灑冰水，束縛小鼠等等。在經(jīng)過三周的溫和刺激之后，觀察小鼠對(duì)糖水的偏好性并同對(duì)照組對(duì)比，小鼠對(duì)于糖水的偏好明顯降低，并同時(shí)出現(xiàn)攻擊力降低，毛色變差等現(xiàn)象。判斷為小鼠的缺乏，成功建立抑郁癥基礎(chǔ)模型。

（2）公鼠造模。經(jīng)過篩選，選擇進(jìn)攻能力較強(qiáng)的大鼠（大白），和進(jìn)攻能力很弱的小鼠（小黑）進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。將小黑作為入侵鼠放在大白的籠子中，并讓他們進(jìn)行身體接觸，每天15分鐘左右。在每天其余時(shí)間內(nèi)將大白和小黑用帶小孔的透明隔板隔開，讓小黑可以看到聞到大白，從而對(duì)小黑造成心理陰影。十五天后，將大白盒小黑共同放入社會(huì)交互實(shí)驗(yàn)箱中進(jìn)行社會(huì)交互實(shí)驗(yàn)，試驗(yàn)箱中分為了角落區(qū)和交互區(qū)。分別在交互區(qū)有大白和無(wú)大白的情況下，觀察小黑在角落區(qū)和交互區(qū)停留的時(shí)間多少，成功建立抑郁癥基礎(chǔ)模型。

3.4利用光遺傳學(xué)技術(shù)操縱興奮或抑制小鼠的腦區(qū)

分別用公鼠造模和糖水偏好兩種基礎(chǔ)模型得到的抑郁小鼠進(jìn)行光遺傳學(xué)操作實(shí)驗(yàn)。已注射光敏感蛋白的實(shí)驗(yàn)小鼠，可以在適合光刺激情況下興奮（ChR2）或抑制（NpHR）該腦區(qū)的神經(jīng)元，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)該4個(gè)腦區(qū)的調(diào)控，探究相應(yīng)腦區(qū)的興奮或抑制對(duì)抑郁癥小鼠模型行為的影響。

將不同的抑郁癥建模方式得到的小鼠，選擇固定頻率對(duì)相應(yīng)腦區(qū)進(jìn)行光刺激一段時(shí)間，對(duì)于“公鼠造模模型實(shí)驗(yàn)組”，統(tǒng)計(jì)實(shí)驗(yàn)小鼠在角落區(qū)和交互區(qū)停留的時(shí)間比例，對(duì)于“糖水偏好實(shí)驗(yàn)組”，觀察統(tǒng)計(jì)實(shí)驗(yàn)小鼠對(duì)糖水的喜好程度，根據(jù)光刺激前后小鼠行為變化來(lái)推斷抑郁癥發(fā)病相關(guān)的腦區(qū)。

4總結(jié)與展望

第2篇：神經(jīng)生物學(xué)綜述范文

>> 用于腦運(yùn)作分析的前向網(wǎng)絡(luò)樣本重組樹生成算法研究 基于三角構(gòu)成規(guī)則的加權(quán)有向網(wǎng)絡(luò)拓?fù)渖伤惴?適用于網(wǎng)絡(luò)漸進(jìn)傳輸?shù)亩喾直媛是€生成算法 全排列生成算法比較分析 KenKen問題的生成算法研究 曲線生成算法的文獻(xiàn)綜述 基于列生成算法的集裝箱班輪運(yùn)輸網(wǎng)絡(luò)優(yōu)化 基于全卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的圖像縮略圖生成算法 傳感器網(wǎng)絡(luò)中一種基于編碼的MAC生成算法 數(shù)據(jù)庫(kù)關(guān)鍵詞檢索中候選元組集連接樹生成算法的研究 基于分類隨機(jī)算法的試卷生成算法研究 分析基于列生成算法的動(dòng)車組檢修計(jì)劃優(yōu)化 AOS自相似業(yè)務(wù)流等時(shí)幀生成算法的Matlab仿真分析 關(guān)于傳統(tǒng)空間緩沖區(qū)生成算法的分析 基于Bresenham的直線快速生成算法 題庫(kù)系統(tǒng)中試卷生成算法的改進(jìn) 一種可用于腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分析的有向網(wǎng)絡(luò)分解算法 形式概念演化生成算法 MPI通信代碼自動(dòng)生成算法 一種啟發(fā)式雙代號(hào)網(wǎng)絡(luò)圖自動(dòng)生成算法 常見問題解答 當(dāng)前所在位置：l.（Xie Qin. Framework of Brain Information Processing[Z].[2013-10-21]. .）

[30]謝勤.WAP算法連續(xù)化及其應(yīng)用[C].畢業(yè)論文，2004.

[31]謝勤.一種可用于腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分析的有向網(wǎng)絡(luò)分解算法[J].數(shù)字化用戶，2014，3：113-116.（Xie Qin. An Arithmetic For Neural Network Analysis： From Directed Graph To FFN Trees [J].Digitization user，2014， 3：113-116.）

[32]謝勤.一種可用于腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分析的有向網(wǎng)絡(luò)分解算法[C].第八屆海內(nèi)外華人神經(jīng)科學(xué)家研討會(huì)論文集.北京：科學(xué)出版社，2014.（Xie Qin. An Arithmetic For Neural Network Analysis： From Directed Graph To FFN Trees [C]. Proceedings of Symposium for Chinese Neuroscientists Worldwide 2014. Beijing： Science Press. 2014.）

[33]謝勤.用于腦運(yùn)作分析的前向網(wǎng)絡(luò)樣本重組樹生成算法研究[C].電子技術(shù)與軟件工程，2016，4：258-264.（Xie Qin. FeedForward Network Sample Recombination Tree Generating Arithmetic（DG-FFN SR Trees Arithmetic） And Generation Of Sample Recombination Graph [J]. Electronic Technology & Software Engineering， 2016，4：258-264.）

（通訊作者：謝勤）

作者簡(jiǎn)介

謝勤（1982-），男，A南理工大學(xué)碩士，中國(guó)神經(jīng)科學(xué)學(xué)會(huì)會(huì)員，工程師，近年在亞組委信息技術(shù)部完成核心信息系統(tǒng)――計(jì)時(shí)記分和成績(jī)處理系統(tǒng)項(xiàng)目實(shí)施管理方面的工作，其中計(jì)時(shí)記分系統(tǒng)投資一億。主要研究方向?yàn)橛?jì)算機(jī)科學(xué)與工程、人工智能、神經(jīng)生物學(xué)。

作者單位

1.廣州市科技和信息化局 廣東省廣州市 510000

2.第16屆亞運(yùn)會(huì)組委會(huì)信息技術(shù)部 廣東省廣州市 510000

3.廣州生產(chǎn)力促進(jìn)中心 廣東省廣州市 510000

4.廣州市科學(xué)技術(shù)信息研究所 廣東省廣州市 510000

5.廣州市科技創(chuàng)新委員會(huì) 廣東省廣州市 510000

第3篇：神經(jīng)生物學(xué)綜述范文

【摘要】 神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth fact，NGF)作為最早被發(fā)現(xiàn)的一種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育、分化和再生發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，是參與損傷神經(jīng)再生和功能修復(fù)的重要因子，已引起當(dāng)今生物醫(yī)藥界的重視。本文就NGF的組成結(jié)構(gòu)、分布、生物學(xué)效應(yīng)及其與神經(jīng)系統(tǒng)損傷的關(guān)系做一綜述。

【關(guān)鍵詞】 神經(jīng)生長(zhǎng)因子 ;神經(jīng)再生

Abstract：Nerve growth factor (nerve growth factor， NGF) is a kind of earliest discovered nerve nourishment factor， which plays an adjusting role in neuron survival， growth， differentiation and rebirth， and is also an important factor involved in the regeneration and functional repair of the damaged nerve ， and has attracted the attention of current biomedical sector. This paper makes a review of the structure， distribution， biological effects of NGF and its relationship with the nervous system injury.

Key words：nerve growth factor (NGF); nerve regeneration

神經(jīng)生長(zhǎng)因子是20世紀(jì)50年代初由Levi-Montalcini在小鼠肉瘤細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，是一類由神經(jīng)元、神經(jīng)支配的靶組織或膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的能促進(jìn)中樞和外周神經(jīng)分化、生長(zhǎng)和存活的活性蛋白質(zhì)，它們?cè)谏窠?jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和正常的生理功能維持中起著重要作用。目前，隨著對(duì)NGF的神經(jīng)生物學(xué)效應(yīng)的研究，對(duì)非神經(jīng)細(xì)胞的生物效應(yīng)也逐漸被發(fā)現(xiàn)：NGF具有促進(jìn)新血管的形成作用，如在皮瓣移植手術(shù)中能夠增加血液供應(yīng)，其機(jī)制在于NGF能促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Ca2+ 向細(xì)胞外釋放，Ca2+ 外流導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞緊張性增強(qiáng)，興奮性降低，使血管擴(kuò)張?jiān)鰪?qiáng)，從而加大血流量;NGF能促進(jìn)神經(jīng)病損后的肌梭的細(xì)胞分化，可促進(jìn)皮膚和肺的成纖維細(xì)胞的修復(fù)。也有研究發(fā)現(xiàn)，NGF是成年大鼠胰腺細(xì)胞生理學(xué)中的重要調(diào)節(jié)因子之一，能增強(qiáng)葡萄糖引起的胰島素分泌作用，有可能是細(xì)胞自分泌/旁分泌調(diào)節(jié)的機(jī)制之一。另外，有研究發(fā)現(xiàn)成骨細(xì)胞存在NGF的低親和力受體LNGFR，內(nèi)源性和外源性的NGF可與LNGFR結(jié)合，達(dá)到細(xì)胞間信息傳遞的作用，從而使成骨細(xì)胞發(fā)生磷酸化，成骨能力增強(qiáng)。NGF的多種生物學(xué)效應(yīng)及其作用機(jī)制正逐漸被闡明，也將進(jìn)一步運(yùn)用于臨床各個(gè)領(lǐng)域[5]。

1 NGF的結(jié)構(gòu)

經(jīng)典的NGF是從小鼠頜下腺分離出來(lái)的，分子量為140 000左右一種蛋白質(zhì)，由α、β、γ三種肽鏈以共價(jià)鍵結(jié)合，按2∶1∶2的比例構(gòu)成，即以α2βγ2五個(gè)亞基組成，等位點(diǎn)為5.1，沉降系數(shù)約為7，故又稱為7SNGF[6]。用不同方法提取可以得到一種2.5S NGF，大致相當(dāng)于β亞基部，只有β亞基具有促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)的作用[7]。在中性環(huán)境下，NGF較穩(wěn)定。α 亞單位的分子量為26 500，其功能尚不清楚;γ 亞單位的分子量為26 000，含有共價(jià)結(jié)合的疏水化合物，并具脂酶活性，可將無(wú)活性的β亞單位轉(zhuǎn)化為活性β亞單位。NGF的兩對(duì)反向平行的β鏈構(gòu)成了NGF長(zhǎng)而扁平的形狀，β鏈?zhǔn)怯?18個(gè)氨基酸組成的單鏈通過非共價(jià)鍵結(jié)合而成的二聚體，每個(gè)單體內(nèi)有三對(duì)二硫鍵，這三對(duì)二硫鍵為組成NGF的結(jié)構(gòu)提供剛性支持[8]。

2 分布及來(lái)源

2.1 分布

NGF是一種“靶源性”多肽生長(zhǎng)因子，NGF及其受體主要分布于神經(jīng)系統(tǒng)，也廣泛地存在于非神經(jīng)組織如上皮、間葉及淋巴造血組織。

此外，放射免疫和免疫測(cè)定NGF蛋白水平的研究進(jìn)一步表明CNS 內(nèi)也存在NGF，并發(fā)現(xiàn)海馬內(nèi)NGF蛋白水平是整個(gè)腦NGF蛋白水平的4 倍。

2.2 來(lái)源

長(zhǎng)期的研究表明，NGF的來(lái)源十分廣泛。經(jīng)典的NGF是從小鼠頜下腺中分離所得。Angeletti等從印度眼鏡蛇中分離、純化了NGF，并測(cè)定了這種NGF的氨基酸組成及順序。在外周神經(jīng)中，NGF主要分布在頜下腺、心臟、虹膜、皮膚、坐骨神經(jīng)及輸精管等有交感神經(jīng)或感覺神經(jīng)支配的組織。此外，NGF在腎上腺、、肝及骨骼肌等組織也有少量分布。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，NGF主要分布于海馬、大腦皮層、中隔、Broea斜角帶、邁內(nèi)特氏核、嗅球及紋狀體中間神經(jīng)元的膽堿能神經(jīng)元。最近，有報(bào)道從不同動(dòng)物的不同組織、器官及人的體液，如唾液、血清、尿液等中分離、純化出NGF。這些研究表明NGF可以由不同來(lái)源的細(xì)胞分泌，而不僅僅由神經(jīng)細(xì)胞分泌。

此外，許多細(xì)胞(包括一些腫瘤)在體外培養(yǎng)下能產(chǎn)生NGF，在體外培養(yǎng)基中也能觀察到NGF活性[12]。

3 生物學(xué)效應(yīng)及受體

3.1 生物學(xué)效應(yīng)

NGF是一種特異性蛋白質(zhì)分子，其生物效應(yīng)按作用的器官、系統(tǒng)不同可以分為神經(jīng)系統(tǒng)、非神經(jīng)系統(tǒng)兩大類。NGF能夠調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的基底前腦膽堿能神經(jīng)元和紋狀體的膽堿能中間神經(jīng)元的發(fā)育、分化，在神經(jīng)損傷的自我保護(hù)與修復(fù)中也起到重要作用。

近年研究還發(fā)現(xiàn)NGF參與免疫造血、內(nèi)分泌和生殖等系統(tǒng)的功能調(diào)節(jié)。最近研究結(jié)果也表明，神經(jīng)元前體細(xì)胞在有NGF的環(huán)境中能繼續(xù)增殖，而失去NGF時(shí)便分化成神經(jīng)元，NGF能終止特定神經(jīng)元自然死亡，維持神經(jīng)元生存，增加神經(jīng)遞質(zhì)合成[15]。

3.2 受體

NGF受體為跨膜糖蛋白，依其糖蛋白與凝集素結(jié)合的能力大小分為高、低親和力兩種受體。低親和力受體(low affinity NGF receptor， LNGFR)不能活化內(nèi)源性激酶，無(wú)生物效應(yīng)。高親和力受體(high affinity NGF receptor， HNGFR)與NGF的復(fù)合體雖分解與釋放NGF緩慢，但NGF與HNGFR結(jié)合才能啟動(dòng)NGF的生物效應(yīng)。

高親和力受體(TrKA)，是原癌基因(onco-gene)TrKA編碼的酪氨酸激酶(tyrosine kinase)受體蛋白家族成員之一。TrKA被公認(rèn)為NGF的功能性受體，和NGF結(jié)合后表現(xiàn)出誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞合成蛋白和酶，以及誘導(dǎo)軸突生長(zhǎng)等多種生物學(xué)功能[17]。

4 神經(jīng)生長(zhǎng)因子在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的作用

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，NGF對(duì)單胺類能神經(jīng)元并無(wú)作用，而是對(duì)某些膽堿能神經(jīng)元有作用。外源性NGF可引起這類神經(jīng)元增生和延長(zhǎng)存活時(shí)間。NGF mRNA存在于膽堿能神經(jīng)所支配的區(qū)域，生成的NGF可被這些神經(jīng)末梢攝取，通過逆向運(yùn)輸?shù)竭_(dá)胞體，對(duì)膽堿能神經(jīng)元起營(yíng)養(yǎng)作用[18]。近年研究表明在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，有關(guān)的神經(jīng)元除了有基礎(chǔ)水平的NGF合成與釋放外，NGF的合成及釋放受到神經(jīng)元活動(dòng)的調(diào)節(jié)，而NGF本身又可使具相應(yīng)受體的神經(jīng)元遞質(zhì)釋放增加，提示NGF可能作為一種選擇性的逆向傳遞信使分子參與神經(jīng)突觸功能的調(diào)節(jié)作用[19]。

4.1 NGF對(duì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的保護(hù)作用

有關(guān)NGF保護(hù)脊髓神經(jīng)元的作用機(jī)制可能與NGF下列作用有關(guān)：①穩(wěn)定細(xì)胞膜內(nèi)游離鈣的水平;②降低氧化損害;③參與蛋白酶酸及基因表達(dá)調(diào)控;④NGF具有加強(qiáng)受傷脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的mRNA轉(zhuǎn)錄功能[20]。

4.2 支持中樞神經(jīng)元的存活

NGF支持基底前腦膽堿能神經(jīng)元的存活。嚙齒類大部分基底前腦膽堿能神經(jīng)元發(fā)育時(shí)期的存活并不絕對(duì)依賴NGF，但成年時(shí)期需要NGF維持其膽堿能表型及終末視野大小。

5 神經(jīng)生長(zhǎng)因子在周圍神經(jīng)系統(tǒng)中的作用

5.1 NGF對(duì)周圍神經(jīng)運(yùn)動(dòng)纖維的再生作用

姜萬(wàn)梅、苗文哲等人在大鼠坐骨神經(jīng)損傷后，局部注射NGF，經(jīng)再生周圍神經(jīng)形態(tài)學(xué)檢查、再生神經(jīng)電生理檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)，注射NGF組顯示再生神經(jīng)干粗大，再生軸突數(shù)目多，有多而規(guī)整的神經(jīng)束形成，再生神經(jīng)運(yùn)動(dòng)纖維傳導(dǎo)速度(MCV)，優(yōu)于空白對(duì)照組。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示：NGF對(duì)周圍神經(jīng)運(yùn)動(dòng)纖維的再生有促進(jìn)作用。

5.2 NGF對(duì)損傷的周圍神經(jīng)后根節(jié)神經(jīng)元(感覺神經(jīng)元)的保護(hù)作用

孔吉明實(shí)驗(yàn)顯示：對(duì)大鼠坐骨神經(jīng)切斷后局部連續(xù)施用NGF，術(shù)后30 天空白對(duì)照組中脊神經(jīng)細(xì)胞的死亡率為29%，而實(shí)驗(yàn)組有高達(dá)98%的脊神經(jīng)節(jié)細(xì)胞可存活下來(lái)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，局部應(yīng)用NGF周圍神經(jīng)損傷后的感覺神經(jīng)元有保護(hù)作用。

5.3 NGF對(duì)周圍神經(jīng)損傷后髓鞘堿性蛋白(MBP)含量變化的影響及對(duì)周圍神經(jīng)髓鞘的保護(hù)作用

髓鞘堿性蛋白(Myelin basic protein ，MBP)，能夠維持神經(jīng)元和神經(jīng)纖維髓鞘結(jié)構(gòu)及功能穩(wěn)定。周圍神經(jīng)損傷后的變性和再生改變?cè)谝欢ǔ潭壬媳憩F(xiàn)為脫髓鞘與髓鞘再形成改變，因此MBP的含量變化能特異地反映脫髓鞘損害程度進(jìn)而反映神經(jīng)組織病損程度[24]。曹琳[24]326等實(shí)驗(yàn)表明：周圍神經(jīng)損傷后脊髓和坐骨神經(jīng)中MBP含量均比傷前顯著升高，表明周圍神經(jīng)和脊髓髓鞘發(fā)生了損傷、崩解，MBP從神經(jīng)纖維髓鞘上脫落。在給予NGF治療后MBP含量有所降低。連續(xù)2 周肌注NGF后，MBP含量更接近傷前。實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示：NGF能減少周圍神經(jīng)髓鞘的脫落，促使周圍神經(jīng)損傷的恢復(fù)。

6 作用機(jī)制

關(guān)于NGF的作用機(jī)制有學(xué)者認(rèn)為，神經(jīng)損傷后靶源性NGF先與雪旺氏細(xì)胞(Schwann cells，SCs)表面的低親和力受體結(jié)合，并與其他一些與軸突再生有關(guān)的物質(zhì)如層粘蛋白、纖粘蛋白等共同作用，在再生軸突前方擴(kuò)散形成一個(gè)濃度梯度，引導(dǎo)生長(zhǎng)錐沿SCs膜表面向前生長(zhǎng)與靶細(xì)胞建立聯(lián)系[25]。經(jīng)過第二信使體系的轉(zhuǎn)導(dǎo)，啟動(dòng)一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)，對(duì)靶細(xì)胞的基因表達(dá)進(jìn)行調(diào)控而發(fā)揮其生物效應(yīng)，最終使再生軸突成熟及髓鞘化，達(dá)到完全再生和恢復(fù)功能的目的。一旦軸突重新支配靶組織，后者又成為NGF來(lái)源，SCs又回到原來(lái)靜止?fàn)顟B(tài)[26]。外源性NGF研究進(jìn)一步鞏固了這些理論。

7 展 望

NGF的發(fā)現(xiàn)已有幾十年，其分子結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、基因結(jié)構(gòu)、主要生物學(xué)功能、受體結(jié)構(gòu)和性質(zhì)等均先后被闡明，是神經(jīng)科學(xué)的重要發(fā)展之一。NGF促進(jìn)受損神經(jīng)再生、生長(zhǎng)的作用是確定無(wú)疑的，存在著巨大的應(yīng)用潛力，但臨床應(yīng)用剛剛起步，在NGF聯(lián)合用藥、最佳給藥途徑、用量、如何較好地通過血腦屏障及副作用等方面尚待進(jìn)一步研究。應(yīng)該積極而慎重地開展這方面的基礎(chǔ)和臨床研究，將NGF廣泛地應(yīng)用于腦血管疾病，腦血管疾病、神經(jīng)變性病等臨床疾病的治療以及受損神經(jīng)的修復(fù)之中。

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第4篇：神經(jīng)生物學(xué)綜述范文

1 當(dāng)代大學(xué)生的生物科學(xué)素養(yǎng)現(xiàn)狀及其存在問題

生物相關(guān)專業(yè)的學(xué)生對(duì)生物科學(xué)技術(shù)具有濃厚的興趣,生物科學(xué)技術(shù)基礎(chǔ)知識(shí)扎實(shí),對(duì)生物技術(shù)發(fā)展持積極的肯定態(tài)度,具備良好的科技強(qiáng)國(guó)的信念。但是,他們對(duì)高新生物科學(xué)技術(shù)知識(shí)和先進(jìn)實(shí)驗(yàn)技術(shù)了解較少,生物科學(xué)實(shí)驗(yàn)實(shí)踐技能較差,對(duì)生物科學(xué)科研精神的理解和研究方法的掌握不足。有調(diào)查表明,當(dāng)代大學(xué)生對(duì)于當(dāng)前的一些生物熱點(diǎn)問題有一定的了解,但是對(duì)于高新技術(shù)的應(yīng)用和新的科學(xué)研究領(lǐng)域的認(rèn)識(shí)不足。在理性上,有43%的學(xué)生是盲目的懷疑,或者是盲從專家和他人的觀點(diǎn),對(duì)事物較少有自己的看法;在探索求知精神上,“科學(xué)功利主義”對(duì)學(xué)生的影響最大,使得學(xué)生視野狹窄、目光短淺;在實(shí)證精神上,有62%的學(xué)生缺乏實(shí)驗(yàn)實(shí)證精神,偏重抽象思維,缺乏科學(xué)實(shí)驗(yàn)的精神和價(jià)值眼光。②此外,許多高校只注重生物專業(yè)課的常規(guī)教學(xué),很少舉辦專門的科研活動(dòng),且科學(xué)技能培養(yǎng)與鍛煉的途徑缺乏,這使得大學(xué)缺乏濃郁的科學(xué)素養(yǎng)氛圍,學(xué)生較難形成一定的科學(xué)技能,由此科學(xué)實(shí)踐能力也較差。

2 細(xì)胞生物學(xué)教學(xué)中培養(yǎng)科學(xué)素養(yǎng)的意義

細(xì)胞生物學(xué)是生物學(xué)類及農(nóng)林醫(yī)藥類本科生一門必修的專業(yè)基礎(chǔ)課,是現(xiàn)代生命科學(xué)的前沿分支學(xué)科之一,它是以細(xì)胞為研究對(duì)象,從細(xì)胞的整體水平、亞顯微水平、分子水平等三個(gè)層研究細(xì)胞和細(xì)胞器的結(jié)構(gòu)和功能、細(xì)胞的生活史和各種生命活動(dòng)規(guī)律的學(xué)科。細(xì)胞生物學(xué)是一門承上啟下的學(xué)科,和分子生物學(xué)一起同是現(xiàn)代生命科學(xué)的基礎(chǔ),并廣泛滲透到遺傳學(xué)、發(fā)育生物學(xué)、生殖生物學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)和免疫生物學(xué)等的研究中,和農(nóng)業(yè)、醫(yī)學(xué)、生物高新技術(shù)的發(fā)展有密切的關(guān)系,是生命科學(xué)的重要支柱之一,在解決人類面臨的重大問題、促進(jìn)經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展中發(fā)揮重要的基礎(chǔ)作用。同時(shí),細(xì)胞生物學(xué)又是一門實(shí)踐性很強(qiáng)的學(xué)科,重要理論與實(shí)踐密切地聯(lián)系著。隨著生命科學(xué)自身和生物產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展,對(duì)生命科學(xué)相關(guān)領(lǐng)域創(chuàng)新型人才的需求也在不斷增加。由此可見,細(xì)胞生物學(xué)課程中科學(xué)素養(yǎng)的培養(yǎng)對(duì)于建立與其專業(yè)層次、研究方向相符合的細(xì)胞生物學(xué)知識(shí)構(gòu)架體系,培養(yǎng)和鍛煉學(xué)生的科學(xué)思維能力具有非常重要的作用。

3 細(xì)胞生物學(xué)教學(xué)中如何培養(yǎng)學(xué)生的科學(xué)素養(yǎng)

細(xì)胞生物學(xué)作為生物學(xué)類及農(nóng)林醫(yī)藥類的一門專業(yè)基礎(chǔ)課程,在培養(yǎng)學(xué)生的科學(xué)素養(yǎng)方面,具有舉足輕的重要作用。然而,科學(xué)素養(yǎng)的提高不是一朝一夕之功,教師應(yīng)始終將其貫穿于自己的教學(xué)之中。如何在細(xì)胞生物學(xué)教學(xué)中培養(yǎng)和提高學(xué)生的科學(xué)素養(yǎng),以下是筆者的一些想法和體會(huì)。

3.1 加強(qiáng)課堂教學(xué)中的“生活化”融合

? 細(xì)胞生物學(xué)的知識(shí)理論性強(qiáng),內(nèi)容抽象深?yuàn)W、難于理解,教師可以試將抽象的內(nèi)容與日常生活相聯(lián)系,使學(xué)生有此聯(lián)想起有趣的、熟悉的生活場(chǎng)景或事物,這不僅使抽象的內(nèi)容具體化和動(dòng)態(tài)化,使其容易理解,而且激發(fā)了學(xué)生的探究欲望和學(xué)習(xí)興趣。例如講解“蛋白質(zhì)的分選”時(shí),引導(dǎo)學(xué)生由細(xì)胞社會(huì)聯(lián)想到人類社會(huì)。細(xì)胞中的各種蛋白質(zhì)發(fā)揮結(jié)構(gòu)或功能作用的部位幾乎遍布細(xì)胞的各種膜區(qū)和組分,只有當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)各就各位并組裝成結(jié)構(gòu)和功能復(fù)合體,才能參與細(xì)胞的各種生命活動(dòng)。這就好比在人類社會(huì)中,各專業(yè)的畢業(yè)生只有找到適合其自身特點(diǎn)的工作崗位才能發(fā)揮所長(zhǎng)?？傊?運(yùn)用發(fā)散性思維,盡可能地將細(xì)胞生物學(xué)抽象的理論知識(shí)與生活實(shí)際聯(lián)系起來(lái),并配合以多媒體輔助手段,使抽象的內(nèi)容變得形象生動(dòng),易于理解掌握。

3.2 側(cè)重教學(xué)內(nèi)容的前沿性和新穎性

細(xì)胞生物學(xué)發(fā)展極為迅速,隨著科學(xué)家們研究成果的不斷涌現(xiàn),其內(nèi)容處在不斷更新的動(dòng)態(tài)過程中。因此,教師在教學(xué)過程中,要注重聯(lián)系學(xué)科的前沿和熱點(diǎn),講述較先進(jìn)的科學(xué)結(jié)論,跟蹤國(guó)際上最新進(jìn)展。此外,教師在注重教學(xué)的同時(shí),宜以科研并舉,以科研引導(dǎo)和促進(jìn)教學(xué);教學(xué)與培養(yǎng)科學(xué)研究型人才緊密結(jié)合;教學(xué)內(nèi)容與最新科研進(jìn)展同步,使學(xué)生在正確掌握細(xì)胞生物學(xué)基礎(chǔ)上學(xué)會(huì)解決與之相關(guān)的科學(xué)研究問題。如將教師的主要科研成果與基礎(chǔ)理論教學(xué)有機(jī)結(jié)合,結(jié)合教學(xué)內(nèi)容介紹自己的科研成果,這樣既生動(dòng)又貼切,學(xué)生又很熟悉,使學(xué)生獲得學(xué)習(xí)的興趣和動(dòng)力,亦可以啟發(fā)學(xué)生的創(chuàng)新思維能力,培養(yǎng)學(xué)生的科研鉆研精神。

3.3 增加細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)綜合性和設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)的比例

綜合性實(shí)驗(yàn)注重知識(shí)的綜合運(yùn)用,實(shí)驗(yàn)原理和方法步驟較為復(fù)雜,可以使學(xué)生更好地理解實(shí)驗(yàn)原理,正確使用儀器設(shè)備,鍛煉學(xué)生綜合分析問題的能力;設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)是指學(xué)生根據(jù)實(shí)驗(yàn)項(xiàng)

目,自主設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案,自主準(zhǔn)備實(shí)驗(yàn)材料,自主配制實(shí)驗(yàn)所需試劑,根據(jù)自己的時(shí)間自主安排實(shí)驗(yàn)進(jìn)程,設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)可以充分調(diào)動(dòng)學(xué)生的實(shí)驗(yàn)積極性,培養(yǎng)學(xué)生的創(chuàng)新思維和勇于探索的精神。由此可見,綜合性和設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)可以鍛煉學(xué)生綜合分析問題和解決問題的能力。③然而目前許多高校由于實(shí)驗(yàn)條件和課時(shí)安排的限制,細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)主要以基本操作和驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)為主,綜合性和設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)較少甚至沒有,這在一定程度上限制了學(xué)生綜合素質(zhì)和創(chuàng)新思維的培養(yǎng)。④因此,教師應(yīng)根據(jù)科學(xué)性、可行性和實(shí)用性原則增大綜合性和設(shè)計(jì)性實(shí)驗(yàn)的比例。如我們精選了真核生物基因組的提取、純化、鑒定、擴(kuò)增、酶切、重組、轉(zhuǎn)化、篩選的大實(shí)驗(yàn),膜蛋白的分離與鑒定等綜合設(shè)計(jì)型大實(shí)驗(yàn),這些實(shí)驗(yàn)中的每個(gè)實(shí)驗(yàn)都構(gòu)成了一個(gè)綜合性整體,同時(shí),在實(shí)驗(yàn)材料的選擇上盡量做到由學(xué)生自主選擇。通過每一次的綜合設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn),使學(xué)生進(jìn)一步鞏固了已學(xué)習(xí)的知識(shí)和已掌握的技術(shù),并能夠?qū)?shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行合理的正確的資料采集、整理、分析和歸納,有效地培養(yǎng)了學(xué)生的科學(xué)素質(zhì)、科學(xué)精神、創(chuàng)新思維及分析問題和解決問題的能力。 3.4 組織各種“科學(xué)小組”,布置學(xué)科發(fā)展前沿的討論,與全程科研訓(xùn)練對(duì)接,以培養(yǎng)學(xué)生的科學(xué)態(tài)度和科學(xué)精神

第5篇：神經(jīng)生物學(xué)綜述范文

關(guān)鍵詞　精神分裂癥動(dòng)物模型，感覺運(yùn)動(dòng)門控，前脈沖抑制，情緒學(xué)習(xí)，恐懼條件化，社會(huì)隔離。

分類號(hào)　B845

1　精神分裂癥的感覺運(yùn)動(dòng)門控模型：驚反射的前脈沖抑制

精神分裂癥是一種嚴(yán)重而復(fù)雜的精神疾病。建立相應(yīng)的動(dòng)物模型是認(rèn)識(shí)這種精神疾病的一項(xiàng)非常重要的研究?jī)?nèi)容。以往的一些研究表明，精神分裂癥病人所表現(xiàn)出的認(rèn)知混亂和情緒異常是起源于感覺門控功能的缺失，因此可以通過研究動(dòng)物的感覺門控功能缺失的機(jī)制來(lái)建立一種相應(yīng)的精神分裂癥的動(dòng)物模型。

驚反射是哺乳動(dòng)物的一種最強(qiáng)的全身性反射活動(dòng)，它可以由突發(fā)性的強(qiáng)感覺刺激所引起，并具有潛伏期短、刺激的累加作用強(qiáng)、和反應(yīng)的動(dòng)態(tài)范圍寬等特點(diǎn)。驚反射的中樞神經(jīng)環(huán)路的核心結(jié)構(gòu)是接受來(lái)自耳蝸核、三叉神經(jīng)核以及前庭神經(jīng)核的二級(jí)感覺纖維投射的尾側(cè)橋腦網(wǎng)狀核(caudal pontine reticularnucleus，PnC)，該結(jié)構(gòu)中的巨型細(xì)胞發(fā)出投射纖維到腦神經(jīng)運(yùn)動(dòng)核和脊髓中的運(yùn)動(dòng)或前運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。

驚反射是人與動(dòng)物對(duì)于威脅刺激的一種迅速反應(yīng)，對(duì)適應(yīng)環(huán)境具有重要的意義，但也對(duì)認(rèn)知和行為活動(dòng)有干擾作用。然而，中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有抑制驚反射的神經(jīng)機(jī)制以減少驚反射對(duì)認(rèn)知和行為的干擾。驚反射的前脈沖抑制(prepulse inhibition，PPI)是出現(xiàn)在強(qiáng)的驚反射刺激之前一定時(shí)間內(nèi)的弱感覺刺激對(duì)驚反射活動(dòng)所產(chǎn)生的抑制作用。這是一種跨哺乳動(dòng)物種系所共有的感覺運(yùn)動(dòng)門控現(xiàn)象。Graham的加工一保護(hù)理論(the Protection-of-Processing Theory)理論認(rèn)為，出現(xiàn)在強(qiáng)干擾刺激之前的弱前脈沖刺激除了引發(fā)一個(gè)對(duì)該感覺輸入的即時(shí)覺察反應(yīng)外，同時(shí)也觸發(fā)了一個(gè)門控過程來(lái)削弱對(duì)隨后的強(qiáng)干擾刺激的加工，以保護(hù)對(duì)前脈沖刺激信號(hào)的早期知覺編碼。由于抑制的結(jié)果也包括了干擾刺激所引發(fā)的行為反應(yīng)下降，因此這一門控過程也可能涉及到對(duì)運(yùn)動(dòng)執(zhí)行系統(tǒng)特別是前運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，又被稱為感覺運(yùn)動(dòng)門控過程。PPI實(shí)際上是通過運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的活動(dòng)來(lái)反映腦內(nèi)的一種信息加工保護(hù)機(jī)制的激活過程。

在去大腦的大鼠身上也可以觀察到明顯的PPI，這表明PPI的基本通路位于腦干。一些研究已表明在哺乳動(dòng)物中PPI的基本神經(jīng)環(huán)路包括聽覺中腦結(jié)構(gòu)如下丘(inferior colliculus)和上丘的深層(deep layers of the superior colliculus)以及橋腦腳被蓋核(pedunculopontine tegmental nucleus，PPTg)。橋腦腳被蓋核發(fā)出雙側(cè)神經(jīng)纖維，投射到驚反射中樞的尾側(cè)腦橋網(wǎng)狀核并對(duì)驚反射有抑制性的調(diào)節(jié)作用。由于下丘、上丘深層、以及橋腳被蓋核與感覺皮層系統(tǒng)、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)、上行激活系統(tǒng)以及邊緣系統(tǒng)有著廣泛的神經(jīng)聯(lián)系，這些神經(jīng)聯(lián)系為感覺運(yùn)動(dòng)門控過程的高級(jí)調(diào)節(jié)提供了解剖學(xué)基礎(chǔ)。例如，有些研究者認(rèn)為，腹側(cè)蒼白區(qū)(ventral pallidum)對(duì)橋腳被蓋核可能有下行投射并對(duì)PPI有調(diào)節(jié)作用。

Braff等人于1978年首次報(bào)告了在精神分裂癥病人中PPI缺失的現(xiàn)象，即精神分裂癥病人和正常人相比，表現(xiàn)出了顯著的PPI的缺失。進(jìn)一步的臨床研究還發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥病人PPI的異常與幾種重要的臨床陽(yáng)性和陰性癥狀有密切的相關(guān)，如PPI缺失與精神分裂癥病人的思維障礙和精神渙散有顯著的相關(guān)，而抗精神藥物在緩解精神分裂癥癥狀的同時(shí)也可減少PPI的缺失。這些研究結(jié)果表明，精神分裂癥病人所表現(xiàn)出的PPI缺失可以作為一種穩(wěn)定的感覺運(yùn)動(dòng)門控異常的指標(biāo)。因此，研究感覺門控功能的缺失與精神分裂癥之間的關(guān)系將很有可能揭示精神分裂癥這一嚴(yán)重精神疾病的某些神經(jīng)生物學(xué)和心理學(xué)的機(jī)理。感覺運(yùn)動(dòng)門控功能缺失的概念也為精神分裂癥動(dòng)物模型的建立提供了一個(gè)理論基礎(chǔ)。在利用大白鼠的PPI為模型的研究工作已證實(shí)，對(duì)腦內(nèi)神經(jīng)介質(zhì)傳導(dǎo)活動(dòng)的藥物性調(diào)節(jié)、特定腦區(qū)的損毀以及早期應(yīng)激可以有效地造成大鼠PPI的缺失。

2　恐懼認(rèn)知對(duì)PPI的調(diào)節(jié)作用

人類被試的研究表明，對(duì)前脈沖刺激的注意可以增強(qiáng)PPI。1997年Grillon和Davis首次報(bào)告，人類被試對(duì)電擊的預(yù)期可以顯著地增強(qiáng)PPI，并將這一現(xiàn)象的原因解釋為是由于對(duì)能引起應(yīng)激反應(yīng)的電擊的預(yù)期提高了被試對(duì)感覺刺激的注意水平，進(jìn)而易化了對(duì)感覺刺激(包括前脈沖刺激)的加工。近期Bradley等人的研究也發(fā)現(xiàn)，如果用帶有情緒色彩的圖片(如恐懼性的圖片)作為前脈沖刺激，所引起的PPI要顯著地強(qiáng)于由中性圖片所引起的PPI。

在最近的動(dòng)物研究中，我們實(shí)驗(yàn)室首先報(bào)道了聽覺恐懼條件化可以顯著地提高大鼠的PPI。具體來(lái)講，當(dāng)前脈沖聲音刺激(在連續(xù)的背景噪聲里出現(xiàn)的靜音片斷或者兩個(gè)聲源相關(guān)性的突然變化)與足部電擊進(jìn)行在時(shí)間上的精確匹配后，該前脈沖刺激所引起的PPI會(huì)顯著地增加。如果前脈沖刺激與足部電擊的結(jié)合在時(shí)間上是隨機(jī)性的，PPI沒有顯著的變化。這些結(jié)果提示，當(dāng)前脈沖刺激經(jīng)過恐懼條件化并具有了生態(tài)學(xué)意義之后，大鼠對(duì)前脈沖刺激的注意程度增高，因而提高了對(duì)前脈沖刺激的認(rèn)知加工，進(jìn)而強(qiáng)化了PPI。我們的研究還進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，聽覺恐懼條件化對(duì)大鼠PPI的增強(qiáng)作用依賴于代謝性谷氨酸受體亞型5的活動(dòng)。

我們認(rèn)為，杏仁核在恐懼認(rèn)知對(duì)PPI的強(qiáng)化調(diào)節(jié)中起了很重要的作用。首先，杏仁核的外側(cè)核在聽覺恐懼條件化中起了重要的作用。此外，杏仁核也參與了對(duì)PPI的調(diào)節(jié)。其次，杏仁核的外側(cè)核直接接受聽覺丘腦和聽覺皮層的纖維投射，因而參與了對(duì)聲音信號(hào)某些特征的加工。而更重要的是，杏仁核也能調(diào)節(jié)聽覺皮層和聽覺丘腦對(duì)聲音信號(hào)的反應(yīng)。最后，在聽覺恐懼條件化對(duì)大鼠PPI的增強(qiáng)過程中起重要作用的代謝性谷氨酸受體亞型5也大量存在于杏仁核中。 考慮到(1)杏仁核與精神分裂癥有著密切的關(guān)系，以及(2)精神分裂癥病人的谷氨酸介質(zhì)傳遞的異常與代謝性谷氨酸受體亞型5有密切的關(guān)系，我們認(rèn)為聽覺恐懼條件化對(duì)大鼠PPI的增強(qiáng)作用有可能成為新一代的精神分裂癥的動(dòng)物模型。

3　聽覺恐懼條件化對(duì)PPI的增強(qiáng)作用在早期隔離后的大鼠中的減弱

精神分裂癥的神經(jīng)發(fā)育學(xué)說認(rèn)為，某些早期的不良事件可能對(duì)大腦的發(fā)育成熟有顯著的損傷性影響，并導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)解剖結(jié)構(gòu)和功能的異常，進(jìn)而成為精神分裂癥的一種重要的成因。在這個(gè)理論的指引下，一系列早期干預(yù)的實(shí)驗(yàn)手段被應(yīng)用并建立了一些精神分裂癥的早期發(fā)育模型。其中一種有效的早期干預(yù)的方法是將哺乳期后的大鼠進(jìn)行隔離飼養(yǎng)(對(duì)大鼠而言，在出生后21天開始單獨(dú)飼養(yǎng))。隔離飼養(yǎng)可以導(dǎo)致大鼠的神經(jīng)結(jié)構(gòu)和遞質(zhì)的異常，以及多種認(rèn)知活動(dòng)和行為活動(dòng)的異常，其中就包括了PPI的顯著下降。值得重視的是，由隔離飼養(yǎng)所造成的PPI的異?？梢栽谝欢ǔ潭壬嫌煽咕袼幬锼鶞p弱。

最近，我們實(shí)驗(yàn)室首次發(fā)現(xiàn)，對(duì)大鼠的隔離飼養(yǎng)不僅可以顯著地降低PPI，也能顯著地降低在代謝能谷氨酸受體亞型5活動(dòng)基礎(chǔ)上所形成的聽覺恐懼條件化對(duì)PPI的增強(qiáng)作用。這一發(fā)現(xiàn)對(duì)于建立新一代的精神分裂癥的模型有重要的意義。盡管PPI的基本環(huán)路在腦干，但許多的前腦結(jié)構(gòu)對(duì)PPI都有調(diào)節(jié)作用，這為研究對(duì)PPI的認(rèn)知調(diào)節(jié)機(jī)制造成了很大的困難。然而，通過研究在代謝能谷氨酸受體亞型5活動(dòng)基礎(chǔ)上所形成的聽覺恐懼條件化對(duì)PPI的增強(qiáng)作用，包括杏仁核在內(nèi)的能對(duì)PPI的有調(diào)節(jié)作用的神經(jīng)環(huán)路就可以作為具體的研究對(duì)象，并可以在精神分裂癥的感覺門控異常和情緒活動(dòng)異常之間建立聯(lián)系，并同時(shí)在這個(gè)環(huán)路的功能缺失與對(duì)早期發(fā)育的不良干預(yù)之間建立聯(lián)系。

Melendez等人最近報(bào)道，在隔離飼養(yǎng)環(huán)境條件下成長(zhǎng)的大鼠的前額葉中的代謝能谷氨酸受體(包括亞型1和亞型5)在提高細(xì)胞外液中的谷氨酸濃度的功能方面要顯著地低于正常環(huán)境下成長(zhǎng)的大鼠。而代謝能谷氨酸受體又與精神分裂癥病人的谷氨酸介質(zhì)傳遞異常也有密切的關(guān)系。值得重視的是，一方面，大鼠的內(nèi)側(cè)前額葉也對(duì)PPI有重要的調(diào)節(jié)作用，另一方面，大鼠內(nèi)側(cè)前額葉的下邊緣區(qū)(infralimbic region)接受聯(lián)合聽覺皮層的投射，參與了與聽覺恐懼條件化有關(guān)的聽覺信號(hào)加工，并發(fā)出很強(qiáng)的纖維投射到杏仁核。因此，由隔離飼養(yǎng)所產(chǎn)生的前額葉功能的缺失，有可能在杏仁核的活動(dòng)中體現(xiàn)。而杏仁核對(duì)FFI的調(diào)節(jié)可能同時(shí)通過兩個(gè)的神經(jīng)通路來(lái)實(shí)現(xiàn)：(1)杏仁核投射到蒼白球(globus pallidus)，而外側(cè)蒼白球(lateral globus pallidus)向PPI環(huán)路中的橋腦腳被蓋核發(fā)出抑制性的投射，進(jìn)而調(diào)節(jié)了PPI。(2)另一個(gè)可能的神經(jīng)環(huán)路是，杏仁核直接投射到PPI環(huán)路中的上丘深層，并通過影響上丘深層的活動(dòng)來(lái)進(jìn)而調(diào)節(jié)PPI。

第6篇：神經(jīng)生物學(xué)綜述范文

[關(guān)鍵詞] 血糖波動(dòng)；2型糖尿?。徽J(rèn)知功能障礙；NMDA受體

[中圖分類號(hào)] R587.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2013）07（b）-0028-03

隨著老齡化社會(huì)的到來(lái)，糖尿病和癡呆已經(jīng)成為影響人們健康和生活質(zhì)量的常見慢性疾病，給家庭和社會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)。2007～2008年中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)（CDS）組織的糖尿病流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)20歲以上的成年人糖尿病患病率為9.7%，成年人糖尿病患病總數(shù)達(dá)9240萬(wàn)[1]。糖尿病是一組以高血糖為特征的慢性代謝性疾病，而高血糖的不良作用主要以慢性持續(xù)高血糖和血糖波動(dòng)兩種方式體現(xiàn)[2]。目前普遍認(rèn)為糖化血紅蛋白（HbA1c）是反映糖尿病患者血糖長(zhǎng)期控制情況的金標(biāo)準(zhǔn)，近年來(lái)研究認(rèn)為 HbA1c并不能代表血糖水平的全部，亦不能反映血糖波動(dòng)的大小，而且血糖波動(dòng)性越大，糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生率越高，預(yù)后越差。糖尿病認(rèn)知功能障礙是糖尿病慢性并發(fā)癥之一，臨床上主要表現(xiàn)為學(xué)習(xí)和記憶能力的降低[3]，Allen[4]等研究表明糖尿病患者中有60%～70%存在輕度認(rèn)知功能障礙，認(rèn)為糖尿病是認(rèn)知功能減退的一個(gè)主要危險(xiǎn)因素。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于血糖波動(dòng)與認(rèn)知功能障礙關(guān)系的研究較多，現(xiàn)將國(guó)內(nèi)外相關(guān)資料綜述如下。

1血糖波動(dòng)與認(rèn)知功能概述

1.1 血糖波動(dòng)

血糖波動(dòng)是指血糖水平在峰值和谷值之間震蕩的非穩(wěn)定狀態(tài)，既包括1 d之內(nèi)患者的血糖變化情況，又包括日與日之間、周與周之間或者月與月之間的比較明顯的血糖變化。健康人胰島功能正常，周圍組織對(duì)胰島素的敏感性高，并且在內(nèi)分泌、神經(jīng)系統(tǒng)及肝臟組織等的嚴(yán)密調(diào)節(jié)性血糖變化一般不大，一般日內(nèi)血糖波動(dòng)幅度在2～3 mmol/L，頻率為5次/d，日間血糖波動(dòng)幅度為0.8 mmol/L。而糖尿病患者由于胰島β細(xì)胞功能障礙和胰島素抵抗，引起胰島素分泌相對(duì)不足，最終導(dǎo)致糖代謝紊亂，這種糖代謝紊亂不僅表現(xiàn)為血糖增高，還表現(xiàn)為日內(nèi)及日間血糖波動(dòng)幅度明顯增大，分別為6 mmol/L和2 mmol/L，分別是正常血糖調(diào)節(jié)人群的3倍和2.5倍[5]。

1.2 認(rèn)知功能障礙

認(rèn)知功能障礙又稱認(rèn)知功能受損、認(rèn)知功能衰退或認(rèn)知功能殘疾，泛指各種原因?qū)е碌母鞣N程度的認(rèn)知功能損害，從輕度認(rèn)知功能損害到癡呆。主要分為血管性認(rèn)知功能障礙和老年性認(rèn)知功能障礙兩大類。

2 血糖波動(dòng)的原因及危害

2.1 糖尿病患者血糖波動(dòng)的原因

糖尿病患者本身存在胰島素抵抗及胰島功能受損，加之飲食控制不佳、胰島素或者口服降糖藥物治療不當(dāng)、依從性差、年齡偏大等，均可導(dǎo)致血糖升高及血糖波動(dòng)性加大[6]。

2.2 糖尿病患者血糖波動(dòng)的危害

Leal等[7]研究發(fā)現(xiàn)，有些患者既存在夜間持續(xù)無(wú)癥狀性低血糖又存在餐后明顯高血糖狀態(tài)，但由于高血糖和低血糖的相互抵消，從而造成用HbA1c為標(biāo)準(zhǔn)的血糖控制達(dá)標(biāo)的假象，誤認(rèn)為HbA1c控制良好。一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)十年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，血糖波動(dòng)性對(duì)死亡率的影響大于單純高血糖，且血糖變異是心血管事件病死率的預(yù)測(cè)因子[8]。Mita等[9]構(gòu)建大鼠血糖大幅波動(dòng)模型，并觀測(cè)內(nèi)皮巨噬細(xì)胞黏附和纖維動(dòng)脈硬化損傷的部位， 結(jié)果表明， 血糖波動(dòng)是獨(dú)立于膽固醇以外能加速動(dòng)脈粥樣硬化的因素，從而導(dǎo)致大血管并發(fā)癥的發(fā)生。最近一項(xiàng)大規(guī)模的臨床研究表明[10-11]，單純控制HbA1c達(dá)標(biāo)患者不能有效降低腦血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，并且其死亡率仍高。國(guó)外一項(xiàng)間斷性高血糖對(duì)體外臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞影響的研究發(fā)現(xiàn)[12]，體外培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞在間斷給予高葡萄糖后14 d明顯凋亡，因而認(rèn)為血糖波動(dòng)的毒性大于穩(wěn)定的高血糖狀態(tài)。在2007年，國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）的《餐后血糖管理指南》明確指出過度血糖波動(dòng)會(huì)產(chǎn)生比高血糖更為嚴(yán)重的危害[13]。李新玲等[14]通過對(duì)60歲以上老年2型糖尿病患者80例的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，老年2型糖尿病患者認(rèn)知功能障礙與平均血糖波動(dòng)幅度密切相關(guān)，且為獨(dú)立地影響認(rèn)知功能的因素。

3 血糖波動(dòng)對(duì)認(rèn)知功能影響的可能作用機(jī)制

3.1 氧化應(yīng)激

研究表明，認(rèn)知功能受損或阿爾茨海默病（AD）與機(jī)體的氧化應(yīng)激密切相關(guān)[15]。2006年P(guān)iconi等[16]通過體外細(xì)胞模型模擬體內(nèi)高血糖波動(dòng)狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)體內(nèi)高血糖波動(dòng)引發(fā)一些異常生化通路，使黏附分子和炎癥因子的產(chǎn)生增加，改變了調(diào)控基因的表達(dá)，因而導(dǎo)致線粒體電子傳遞過度生成過氧化物，進(jìn)而催化氧化應(yīng)激反應(yīng)，對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生損害，從而造成血管病變。這項(xiàng)研究證明了體內(nèi)高血糖波動(dòng)會(huì)增強(qiáng)氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)被放大，并促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，進(jìn)而影響認(rèn)知功能。

3.2 細(xì)胞凋亡

在 Quagliaro等[17]的研究中發(fā)現(xiàn)，波動(dòng)性高糖組與恒定高糖組相比，細(xì)胞間粘附分子（ICAM）-1、血管細(xì)胞黏附分子（VCAM）-1、E-選擇素含量和 mRNA 表達(dá)均有所增加。通過檢測(cè)抑凋亡基因Bcl-2 和凋亡相關(guān)基因Caspase-3 表達(dá)水平來(lái)驗(yàn)證細(xì)胞凋亡程度，結(jié)果波動(dòng)性高糖培養(yǎng)液中的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡現(xiàn)象較恒定高糖培養(yǎng)液明顯增加，故血糖波動(dòng)對(duì)腦血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷較持續(xù)高血糖更嚴(yán)重，更易導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。最近一項(xiàng)觀察血糖波動(dòng)對(duì)2型糖尿病大鼠內(nèi)皮細(xì)胞功能影響的實(shí)驗(yàn)研究亦發(fā)現(xiàn)[18]，2型糖尿病大鼠血糖波動(dòng)可以促進(jìn)內(nèi)皮素（ET）-1含量、腫瘤壞死因子（TNF）-α和可溶性細(xì)胞間粘附分子（sICAM）-1 水平明顯增加的，從而加速細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙。Miyawaki[19]等研究發(fā)現(xiàn)FOX3a轉(zhuǎn)錄因子在缺血引起的神經(jīng)細(xì)胞凋亡中起重要作用，可作為治療海馬損傷及認(rèn)知障礙的靶目標(biāo)。故無(wú)論是內(nèi)皮細(xì)胞凋亡所致的腦血管損害還是海馬等組織本身的細(xì)胞凋亡均可加重認(rèn)知功能障礙。

3.3腦血管病變

糖尿病大血管并發(fā)癥主要的病理改變?yōu)閯?dòng)脈粥樣硬化，2型糖尿病患者血糖上升時(shí)蛋白糖化過程加強(qiáng)，不可逆糖基化終未產(chǎn)物產(chǎn)生過多，導(dǎo)致腦動(dòng)脈粥樣硬化，毛細(xì)血管基底膜增厚等，使管腔狹窄，引起腦血流量降低，腦血流量的降低可以抑制腦的功能，導(dǎo)致大腦對(duì)信息的認(rèn)知、加工、整合等過程發(fā)生障礙，處理能力的下降，從而導(dǎo)致認(rèn)知障礙。Torimoto[20]等通過對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)過高的血糖波動(dòng)水平加速了動(dòng)脈粥樣硬化的過程。另外血糖波動(dòng)造成微血管壁的損害，微血管病變可引起大腦皮質(zhì)及海馬等重要部位的血流量減低，海馬、前額葉、顳葉的神經(jīng)元對(duì)缺血又十分的敏感，這些區(qū)域是學(xué)習(xí)記憶能力密切相關(guān)的腦區(qū)，這些區(qū)域腦細(xì)胞的損傷，必然會(huì)導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶能力的下降。

3.4胰島素和胰島素抵抗

2型糖尿病的病理基礎(chǔ)是胰島素抵抗（IR）或胰島素分泌不足，近期研究證實(shí)，腦內(nèi)廣泛存在不均勻地分布著胰島素和胰島素受體，大量實(shí)驗(yàn)研究證明循環(huán)胰島素可以進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)[21]，目前胰島素對(duì)認(rèn)知功能是抑制還是促進(jìn)尚存在爭(zhēng)議，Mc Nay等[22]認(rèn)為腦內(nèi)胰島素對(duì)認(rèn)知功能具有保護(hù)作用。但很多研究發(fā)現(xiàn)，胰島素治療可以引起認(rèn)知功能明顯下降。國(guó)外一項(xiàng)動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)[23]，使用胰島素治療的糖尿病大鼠認(rèn)知功能較正常組明顯下降，認(rèn)為胰島素在神經(jīng)酰胺作用下抑制胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用，導(dǎo)致神經(jīng)元、髓鞘形成異常及突觸可塑性變化，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。人群研究顯示，糖尿病患者癡呆發(fā)生率是非糖尿病患者的1.9倍，而使用胰島素治療患者癡呆發(fā)生率是非糖尿病患者的4.3倍，使用胰島素治療的2型糖尿病患者注意力和學(xué)習(xí)記憶能力下降明顯[24]。

高胰島素血癥是IR的特征之一，研究發(fā)現(xiàn)，高胰島素血癥時(shí)，β淀粉樣蛋白（Aβ）的清除率下降，從而出現(xiàn)Aβ的沉積，Aβ是AD的病理學(xué)特征之一，這可能是其發(fā)生認(rèn)知功能障礙的潛在機(jī)制。胰島素抵抗和胰島素分泌不足導(dǎo)致的直接后果不僅包括持續(xù)的高血糖，更為重要的是血糖波動(dòng)幅度增大。實(shí)驗(yàn)研究表明，波動(dòng)性高糖及持續(xù)性高糖均能誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞凋亡，且同持續(xù)性高糖相比，波動(dòng)性高糖更能誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞凋亡，反復(fù)的低血糖-高血糖惡性循環(huán)可加速胰島細(xì)胞衰竭，血糖波動(dòng)已被認(rèn)為是胰島功能惡化的主要標(biāo)志[25]。胰島功能的惡化致胰島素抵抗加重，嚴(yán)重的胰島素抵抗又會(huì)加劇Aβ的沉積，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能進(jìn)一步惡化，形成惡性循環(huán)。

3.5突觸可塑性的改變

神經(jīng)生物學(xué)研究認(rèn)為，海馬是神經(jīng)中樞記憶回路的重要結(jié)構(gòu)，海馬神經(jīng)細(xì)胞的突出信息傳遞、遞質(zhì)釋放、細(xì)胞構(gòu)筑和生長(zhǎng)、酶系統(tǒng)的激活和突觸可塑性改變等多種生物學(xué)效應(yīng)，在學(xué)習(xí)、記憶的產(chǎn)生中起著十分重要的作用，其中突觸可塑性被認(rèn)為是學(xué)習(xí)、記憶的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。海馬突觸可塑性增強(qiáng)現(xiàn)象的誘導(dǎo)和維持是學(xué)習(xí)和記憶的重要細(xì)胞機(jī)制[26]。糖尿病患者和動(dòng)物模型的研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病認(rèn)知功能障礙與海馬突觸可塑性改變密切相關(guān)，突觸可塑性主要包括突觸結(jié)構(gòu)和功能的可塑性。結(jié)構(gòu)方面表現(xiàn)為突觸變性，突觸數(shù)量、突觸小泡與突觸后致密物厚度減少及突觸間隙增寬；功能方面則表現(xiàn)為長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（LTP）效應(yīng)降低或長(zhǎng)時(shí)程抑制效應(yīng)易化。一定強(qiáng)度和頻度的刺激可使突觸后膜的除極達(dá)到一定的程度，位于NMDA受體通道內(nèi)阻止Ca2+內(nèi)流的Mg2+移開，當(dāng)谷氨酸與NMDA受體結(jié)合后，通道打開，Ca2+內(nèi)流，胞內(nèi)Ca2+升高，繼而觸發(fā)一系列生化反應(yīng)，導(dǎo)致膜的性質(zhì)發(fā)生改變產(chǎn)生長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)，故NMDA在LTP的形成過程中起重要的調(diào)控作用[27]。但目前關(guān)于血糖波動(dòng)對(duì)NMDA受體的影響還尚未見報(bào)道，血糖波動(dòng)對(duì)NMDA受體產(chǎn)生的影響還有待進(jìn)一步研究。

4 問題和展望

目前關(guān)于血糖波動(dòng)與認(rèn)知功能關(guān)系的研究還較少，并缺乏前瞻性臨床研究。血糖波動(dòng)導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的具體機(jī)制尚不能完全闡述。目前“精細(xì)降糖，優(yōu)質(zhì)達(dá)標(biāo)”已成為血糖控制的新理念。在HbA1c達(dá)標(biāo)的基礎(chǔ)上，盡量避免糖尿病患者的血糖波動(dòng)，只有如此才能將血糖波動(dòng)的危害降到最低。隨著醫(yī)學(xué)影像的發(fā)展，磁共振功能成像及PET等先進(jìn)技術(shù)有望應(yīng)用于糖尿病病中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的檢測(cè)，尤其是認(rèn)知功能障礙領(lǐng)域。應(yīng)探求避免血糖波動(dòng)的新方法，為預(yù)防和治療認(rèn)知功能障礙提供新思路。

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第7篇：神經(jīng)生物學(xué)綜述范文

【關(guān)鍵詞】 腦梗死

*基金項(xiàng)目：內(nèi)蒙古自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（200208020618）

急性腦梗死的惡化進(jìn)展常使死亡率和神經(jīng)功能缺失增加。近年來(lái)對(duì)缺血性腦血管病的病理生理機(jī)制的深入研究發(fā)現(xiàn)：在腦缺血時(shí)，血清谷氨酸（Glu）與基質(zhì)金屬蛋白酶－9（MMP-9）含量異常[1-2]，其在神經(jīng)元缺血損傷和惡化進(jìn)展過程中起著重要作用，本文對(duì)此作簡(jiǎn)要綜述。

1 Glu的來(lái)源、分布及生理作用

Glu是不能通過血腦屏障的非必需氨基酸，正常情況下，不能通過血液供給腦，必須由葡萄糖或由糖酵解的中間產(chǎn)物和其他前體經(jīng)多條化學(xué)途徑在腦內(nèi)合成[3]。Glu在哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)廣泛分布，是含量最豐富的興奮性氨基酸（EAA），在腦內(nèi)有許多投射徑路，且在紋狀體、下丘腦、海馬等中樞結(jié)構(gòu)中存在豐富的內(nèi)含Glu 的神經(jīng)細(xì)胞，并且在各種徑路中起著重要作用。 生理情況下，Glu主要存在于神經(jīng)末梢的Glu囊泡中，神經(jīng)末梢去極化時(shí)，釋放到突觸間隙，作用于突觸后膜的Glu受體，參與神經(jīng)元信號(hào)傳遞、影響神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和神經(jīng)元可塑性等，從而完成興奮性突觸傳遞及其它生理作用。

2 MMP-9的來(lái)源、分布及生理作用

MMP-9是人體內(nèi)最重要的蛋白酶之一，屬于基質(zhì)金屬蛋白酶超家族成員中明膠酶的一種，又稱明膠酶B，是一種依賴金屬鋅離子的金屬酶。MMP-9主要來(lái)源于單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、角化細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等[4-5]。在正常生理情況下，能夠切斷任何細(xì)胞外基質(zhì)成分，調(diào)節(jié)細(xì)胞粘著，作用于細(xì)胞外成分或其他蛋白成分而啟動(dòng)潛在生物學(xué)功能。MMP-9的基因序列在基因庫(kù)中檢索到，人的MMP-9基因長(zhǎng)7.7kb，含外顯子13個(gè)，其長(zhǎng)度不一，位于染色體的20q11.2-13.1[6]。其在體內(nèi)的表達(dá)受到許多因子調(diào)控，其中包括特異性和非特異性調(diào)控因子。在人體內(nèi)是以前體或酶原的形式分泌，通過自身催化或某些酶如纖溶酶的作用被激活。在正常生理情況下，能夠切斷任何細(xì)胞外基質(zhì)成分，調(diào)節(jié)細(xì)胞粘著，作用于細(xì)胞外成分或其他蛋白成分而啟動(dòng)潛在生物學(xué)功能。

3 Glu與MMP-9在腦梗死中升高及作用機(jī)制

近年來(lái)大量研究表明：Glu與MMP-9在腦缺血的神經(jīng)功能損害中起著關(guān)鍵作用[7-11]。Glu主要起興奮性毒性作用，MMP-9主要起著炎性介質(zhì)作用，腦缺血無(wú)論是持續(xù)性還是短暫性，無(wú)論是全腦還是局部腦，缺血期腦內(nèi)釋放到細(xì)胞外液的EAA、MMP-9的量都比正常時(shí)顯著增加[12-14]。缺血時(shí)間越長(zhǎng)，腦間質(zhì)Glu、MMP-9的峰值濃度越高，神經(jīng)病理學(xué)和神經(jīng)學(xué)損傷越嚴(yán)重，Glu、MMP-9的濃度變化與梗死灶的直徑和神經(jīng)功能缺損程度也明顯成正相關(guān)，即腦梗死面積越大，臨床神經(jīng)功能受損程度越重，血清Glu水平及MMP-9水平越高。

腦缺血造成Glu異常升高的機(jī)制:（1）腦缺血引起病變區(qū)神經(jīng)元持續(xù)去極化，導(dǎo)致神經(jīng)元大量釋放Glu[15]，繼而引起Ca2+大量?jī)?nèi)流，反過來(lái)又加重其釋放由此形成惡性循環(huán)。（2）腦缺血時(shí)Glu的釋放還具有不依賴Ca2+的方式[16]。（3）腦缺血時(shí)，能量衰竭造成Glu能量依賴式重吸收障礙，也使細(xì)胞外的Glu濃度升高[17]。（4）腦梗死后的再灌流，自由基的產(chǎn)生及腺苷的升高等繼發(fā)性損害也造成了其升高。因此，缺血的面積越大，神經(jīng)缺功能損程度越重，Glu的濃度升高越顯著，在此得到充分證實(shí)。因此，血清Glu水平的變化在一定程度上反映腦梗死患者臨床病情的變化。

國(guó)內(nèi)外許多研究顯示，腦缺血時(shí)Glu異常升高作用于其受體造成的神經(jīng)損傷可分為兩大類：急性神經(jīng)元凋亡（IND）和遲發(fā)性神經(jīng)元凋亡（DND）[18]。IND是一種以細(xì)胞腫脹為特征的快速神經(jīng)細(xì)胞凋亡。在起病后數(shù)分鐘到數(shù)小時(shí)內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞溶解并死亡，其主要原因是由于Glu作用于AMPK/K受體，使Na+ 、 Cl-大量?jī)?nèi)流，同時(shí)伴有水分的大量流入，使細(xì)胞腫脹溶解[19]。DND是一種慢性進(jìn)行性的神經(jīng)元變性壞死，多在24小時(shí)后出現(xiàn)，其主要機(jī)制是Glu的異常升高作用于AMDA受體，引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+聚集[20]，使Ca2+依賴酶的激活如核酸內(nèi)切酶、蛋白酶、磷脂酶等，從而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的DNA斷裂，細(xì)胞骨架丟失、脂質(zhì)自由基的形成等損傷[21]，使神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生變性壞死。而本研究觀察到的Glu的異常升高則可能是腦梗死后的第二次升高，產(chǎn)生的DND是多種繼發(fā)性損害共同作用的結(jié)果，恰好這次升高出現(xiàn)的時(shí)間與再灌注時(shí)間相平行，故再灌注損傷可能在此過程中起著重要作用。此結(jié)果從臨床檢測(cè)上證實(shí)了興奮性氨基遞質(zhì)的興奮毒性參與了腦缺血再灌注損傷的病理過程。

腦梗死外周血MMP-9升高的機(jī)制：（1）急性腦梗死后，局部炎癥反應(yīng)導(dǎo)致梗死灶局部MMP-9表達(dá)與活性增高，增高的MMP-9導(dǎo)致腦血管的通透性增高并引起血腦屏障破壞，使局部MMP-9及炎性產(chǎn)物進(jìn)入外周循環(huán)系統(tǒng)。（2）腦血管疾病（CVD）時(shí)也會(huì)導(dǎo)致全身免疫反應(yīng)，使周圍循環(huán)系統(tǒng)炎性細(xì)胞合成和分泌MMP-9。（3）Kouwenhoven等發(fā)現(xiàn)，在缺血性CVD急性期，外周血表達(dá)MMP-9mRNA的單核細(xì)胞數(shù)量增加。同時(shí)單核細(xì)胞表面的MMP-9和MMP-2活性也增高[22]。（4）激活的白細(xì)胞所產(chǎn)生的MMP-9也可能使MMP-9升高，白細(xì)胞利用MMP-9進(jìn)行遷移，并且在局灶性腦梗死起病12～24小時(shí)直至數(shù)天后白細(xì)胞會(huì)大量增殖，形成惡性循環(huán)[23]。

在病理情況下，如腦卒中，MMP-9是引起微循環(huán)損傷的主要成分，其通過降解腦血管周圍基底膜主要成分Ⅳ型明膠原，層粘連蛋白和纖粘連蛋白使腦血管基底膜破壞，使其通透性增高，滲出增加，從而血腦屏障破壞，腦水腫形成以及繼發(fā)性腦出血，在腦損傷過程中發(fā)揮著重要的病理生理效應(yīng)[24]。

綜上所述，對(duì)急性腦梗死后的腦損傷，Glu、MMP-9起了非常重要作用，因此利用二者的不同損傷機(jī)制可給腦梗死的臨床治療提供新的方法。急性缺血后神經(jīng)元的損傷呈進(jìn)行性瀑布式連鎖反應(yīng)，主要包括興奮性毒性、梗死周圍去極化、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和程序性死亡4種機(jī)制。Glu導(dǎo)致的興奮性毒性、梗死周圍去極化及MMP-9導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)，雖然它們所產(chǎn)生的時(shí)程和作用并不相同，均稱為急性缺血性腦損害的重要環(huán)節(jié)，對(duì)其采取相應(yīng)的干預(yù)性治療，故采用高效的、對(duì)神經(jīng)及其他系統(tǒng)低毒的拮抗劑，將成為對(duì)腦梗死臨床治療新的閃光點(diǎn)。

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第8篇：神經(jīng)生物學(xué)綜述范文

【關(guān)鍵詞】同性戀；基因；表觀遺傳

【Abstract】The reasons of homosexuality are complex. With the development of science and technology， the reasons of homosexuality are increasingly clearly understood， which mainly involve in physiological factors and social psychological factors. This paper reviews the reasons of homosexuality， like genetic factor， biological factor， endocrine factor， Social psychological factors， as well as the recent research achievement of epigenetic factors.

【Key words】Homosexuality； Genetic； Epigenetic

【中圖分類號(hào)】C913.14【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

自同性戀產(chǎn)生以來(lái)人們就沒有停止對(duì)其成因的探究，隨著科學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，生物醫(yī)學(xué)和分子流行病學(xué)的不斷進(jìn)步，以及生理學(xué)和心理學(xué)的發(fā)展都對(duì)探究工作提供了更多的理論依據(jù)，人們對(duì)同性戀有了更清晰的認(rèn)識(shí)。男男者已成為我國(guó)艾滋病流行的三大高危人群之一，同時(shí)也是性病的高危人群。其形成原因是十分復(fù)雜的，涉及生物、遺傳、心理、社會(huì)文化等多重因素。本文就針對(duì)男性同性戀成因的研究進(jìn)行綜述。

同性戀又稱同，是人際間性取向的一種。性取向指?jìng)€(gè)體或群體的持續(xù)地指向何方。同性戀現(xiàn)象自古就有， 并一直存在， 在任何歷史時(shí)期，任何文化背景下，不管社會(huì)主流支持還是反對(duì)，它都在人類社會(huì)中保持相當(dāng)?shù)谋壤?。同性?（ homosexuality） 一詞最早是由一名德國(guó)醫(yī)生Benkert Kertbeny于1869年提出的。這個(gè)詞的意思是指對(duì)異性不能做出性反應(yīng)，卻被同性別的人所吸引[1，2]?！渡鼈惱韺W(xué)百科全書》對(duì)同性戀的描述為：同性戀者是一個(gè)有著持久、顯著、唯一的受同性性別吸引，對(duì)同性有性渴望和性反應(yīng)，尋求同性并從中得到性滿足的人。我國(guó)有學(xué)者將同性戀定義為：這種關(guān)系可存在于內(nèi)在的心理上或外在的行為之中，如果某個(gè)人一生或一生中大部分時(shí)間都和同性別的人建立心理或者行為上的這種關(guān)系，就可稱為同性戀者。男性同性戀或稱男男者（men who have sex with men，MSM）指性取向?yàn)槟行?，且生理性別為男性者。

近年來(lái)，對(duì)于男男者的形成有先天說（生物因素）和后天說（環(huán)境因素）兩種說法，前者稱為素質(zhì)性同性戀，后者稱為境遇性同性戀[3]。但更普遍認(rèn)為是由生物因素和環(huán)境因素共同決定的。其中生物因素的研究主要集中在與遺傳學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)及性激素水平的相關(guān)范疇。環(huán)境因素主要在社會(huì)因素和心理因素兩方面。最近，有學(xué)者還提出了同性戀的表觀遺傳學(xué)說，研究顯示表觀遺傳學(xué)可能是導(dǎo)致同性戀的一個(gè)關(guān)鍵因素，從而擴(kuò)大了同性戀成因的研究范圍。

加州大學(xué)圣巴巴拉分校進(jìn)化遺傳學(xué)家William Rice[4，5]認(rèn)為，同性戀會(huì)隨后代遺傳，這必然存在某種原因。研究估計(jì)有8%的人群是同性戀，且眾所周知同性戀在家族中流行。如果一對(duì)雙胞胎中有一人是同性戀者，另一個(gè)有20%的概率也是同性戀。

Mustanski等[6]利用10cm距離上的403個(gè)微衛(wèi)星標(biāo)記測(cè)定其基因型，分別計(jì)算母系的、父系的和聯(lián)合遺傳的最大可能連鎖值，發(fā)現(xiàn)了連鎖值最高的3個(gè)區(qū)域：7q36、8p12和母源的10q26。而另一項(xiàng)針對(duì)男同性戀全基因組掃描的分析也發(fā)現(xiàn)這3個(gè)區(qū)域與性取向的聯(lián)系，并且發(fā)現(xiàn)了1個(gè)新的可能與MSM行為發(fā)生相關(guān)的14q32區(qū)[7]。

Camperio-Ciani等[8]比較了男性同性戀者和異性戀者的家系，結(jié)果顯示同性戀者母系女性親屬的生育能力顯著偏高，平均多生育33%的子女，父系女性親屬卻沒有，提示人類性取向相關(guān)的遺傳因素有可能位于X染色體上，這些遺傳因素未被逐步消除的原因在于攜帶該基因的女性生育能力較強(qiáng)。此外，男性同性戀的母系親屬中同性戀數(shù)目多于父系親屬，而且男性同性戀者多不是長(zhǎng)子，有較多的哥哥或姐姐。其他幾位學(xué)者的研究也報(bào)道多項(xiàng)家族性研究均證實(shí)男性同性戀具有遺傳特征，且其相關(guān)影響因素可能位于X染色體上[9-11]。攜帶有同性戀基因的個(gè)體細(xì)胞，在適宜的條件下，易于發(fā)展成同性戀細(xì)胞。這就說明，同性戀的性取向有70% 是遺傳基因所產(chǎn)生的結(jié)果[12]。Hamer等[13]對(duì)114個(gè)家庭中男性同性戀者的舅舅和表兄弟的性取向進(jìn)行家系和連鎖分析，并通過DNA連鎖分析了兄弟均為同性戀的40個(gè)家庭的X染色體的基因多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)Xq28區(qū)域可能有決定性取向的基因。

“男性基因”SRY（性別決定基因）的發(fā)現(xiàn)也從另外一個(gè)角度佐證了男性同性戀和變性者的生物醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)。SRY基因在哺乳動(dòng)物性別決定中起關(guān)鍵作用，它是決定因子（ TDF），啟動(dòng)分化， 是發(fā)育負(fù)調(diào)節(jié)的抑制因子[13]。表現(xiàn)為XY的男性核型卻在性染色體中查不到SRY，或SRY發(fā)生了突變， 因此可能表現(xiàn)為女性化，即所謂“性反轉(zhuǎn)”[14]。迄今為止還沒有明確證據(jù)證實(shí)染色體上某一區(qū)域或基因與男性性取向相關(guān)，但似乎可以推測(cè)遺傳基因在性取向的決定上具有重要的作用，這還有待于進(jìn)一步的研究。

澳大利亞學(xué)者對(duì)112 名男性同性戀和258 名男性異性戀的基因進(jìn)行了比對(duì)，發(fā)現(xiàn)554%的男性同性戀的雄激素受體基因較長(zhǎng)，476%的男性異性戀雄激素受體基因較長(zhǎng)。研究人員說，雄激素受體基因較長(zhǎng)可能導(dǎo)致激素信號(hào)傳輸弱，而激素是決定早期發(fā)育過程中大腦性別認(rèn)知雄性化的關(guān)鍵因素。該研究認(rèn)為，激素水平較低可能導(dǎo)致男性在大腦發(fā)育期時(shí)雄性化的過程不完整，造成性別認(rèn)知方面傾向于女性[15]。

瑞典研究人員發(fā)現(xiàn)，男性同性戀者和女性異性戀者的大腦結(jié)構(gòu)上存在某些相似特點(diǎn)，他們對(duì)一些志愿者進(jìn)行了對(duì)比試驗(yàn)，腦部核磁共振成像顯示，女性同性戀者和男性異性戀者都擁有不對(duì)稱的大腦，左側(cè)腦半球比右側(cè)腦半球略?。欢行酝詰僬吆团援愋詰僬叩淖笥夷X半球是對(duì)稱的。研究人員還應(yīng)用相關(guān)檢測(cè)設(shè)備對(duì)志愿者腦部杏仁核區(qū)域做了分析，結(jié)果顯示，男性同性戀者和女性異性戀者的杏仁核結(jié)構(gòu)存在著相似性，而男性異性戀者和女性同性戀者的杏仁核結(jié)構(gòu)更為相似。

科學(xué)家從腦和內(nèi)分泌的研究出發(fā)，認(rèn)為下丘腦是大腦負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)包括性活動(dòng)在內(nèi)的身體功能的器官，同性戀可能與下丘腦有關(guān)。發(fā)現(xiàn)同性戀男性的下丘腦前部神經(jīng)元的密度只是異性戀男性的一半，而下丘腦前角是大腦中能影響的部分，提出同性戀男性下丘腦前核神經(jīng)元解剖學(xué)的差異可能導(dǎo)致促性腺激素釋放激素釋放頻率的改變，這可能會(huì)成為性傾向起因的生物學(xué)基礎(chǔ)。另外，Levay等比較了同性戀男性和異性戀男性的4種下丘腦前部間質(zhì)核（interstitial nuclei of the anterior hypothalamus，INAH）的數(shù)量，其中INAHl-3是決定人類性別二態(tài)性的主要區(qū)域，結(jié)果顯示異性戀男性INAH-3的數(shù)量是男性同性戀者的兩倍。人體解剖發(fā)現(xiàn)男性同性戀INAH-3的體積與男性異性戀相比較小，但女性中卻未顯示出這種差異，提示了INAH-3與男性性取向的關(guān)系[16]。但目前尚未找到造成同性戀者大腦具有獨(dú)特性的原因，要深入了解與同性戀相關(guān)的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制需要進(jìn)行更大規(guī)模的研究。

一些研究者考慮到激素可能會(huì)導(dǎo)致同性戀。胎兒的大腦受何種性激素的影響，決定了個(gè)體細(xì)胞未來(lái)的性取向。如果男性胎兒未得到激素的影響，而是受到母親卵巢的雌激素影響，男性胎兒大腦就會(huì)女性化；女性胎兒如果受到激素的影響，女性胎兒大腦就會(huì)雄性化[13]。有學(xué)者推測(cè)異性性取向的男性的雄激素暴露水平在一個(gè)很小的范圍內(nèi)，不足或超過此范圍都可能增加男性成為同性戀的可能性 [17]。也有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)孕期暴露于乙醇與壓力應(yīng)激的聯(lián)合作用引發(fā)導(dǎo)致雄性后代的性取向的改變[18]。

一直以來(lái)也沒有任何的“同性戀基因”（gay genes）被確定。根據(jù)最新的一種假說，答案或許并不在于DNA本身，而是，隨著胚胎發(fā)育，子宮中母親和胎兒兩者生成的激素水平發(fā)生波動(dòng)，性相關(guān)基因?qū)Υ俗龀隽朔磻?yīng)性開啟和關(guān)閉。這樣的調(diào)節(jié)機(jī)制可使未出生的胎兒受益，即便是在激素處于頂峰時(shí)，也可以維持穩(wěn)定的雄性或雌性發(fā)育。然而如果到孩子出生或孩子擁有自己的表觀遺傳學(xué)標(biāo)記時(shí)，這些所謂的表觀遺傳改變?nèi)匀淮媪?，那些后代其中的一些人就可能變成同性戀。在Rice[4，5]的研究中，顯示男性和女性胎兒對(duì)于它們周圍的激素反應(yīng)并不相同，甚至當(dāng)一種激素暫時(shí)性增高時(shí)，這種差異并非是基因的結(jié)構(gòu)，而是基因激活的程度，以及蛋白修飾的方式及程度，如DNA甲基化與剪切、多聚尾修飾等。如在睪酮對(duì)胎兒發(fā)揮作用的信號(hào)通路中，幾個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)的表觀遺傳改變有可能根據(jù)需要鈍化或增進(jìn)了激素的活性。研究中還提到，這些表觀遺傳學(xué)變化在父母處于早期發(fā)育時(shí)保護(hù)了他們，而早期對(duì)父母有利的表觀遺傳改變可解釋同性戀在進(jìn)化中遺留下來(lái)。Rice等[19]最近還建立并發(fā)表了針對(duì)同性戀發(fā)展的表觀模型，該模型是基于胚胎干細(xì)胞的XX與XY核型的表觀遺傳標(biāo)記。這些標(biāo)記提高了XY胎兒中睪酮的靈敏度，降低了XX胎兒睪酮的靈敏度，從而性發(fā)展得以進(jìn)行。該模型預(yù)測(cè)，這些表觀遺傳標(biāo)記的子集進(jìn)行了跨代遺傳，建立了同性戀的表型。Ngun TC等[20]綜合相關(guān)證據(jù)認(rèn)為性取向是生物學(xué)的基礎(chǔ)并且認(rèn)為涉及表觀遺傳學(xué)機(jī)制，最近的研究表明，性傾向在同卵雙胞胎中比在異卵雙胞胎中更為一致，因此認(rèn)為，男性的性傾向與基因組中的一些區(qū)域相關(guān)聯(lián)，該研究驚喜的發(fā)現(xiàn)性取向與表觀遺傳機(jī)制有著重要的聯(lián)系。值得一提的是，在一些先天性腎上腺增生的女性病例中，由于其子宮內(nèi)高水平的睪酮激素以至于其后代中非異性戀的比例高于哪些非先天性腎上腺增生的女性。同時(shí)動(dòng)物模型研究有力的證明，激素暴露的長(zhǎng)期效應(yīng)是由表觀遺傳機(jī)制介導(dǎo)的，該文章通過描述的假說框架得出結(jié)論，遺傳和表觀遺傳共同解釋了性取向的有關(guān)成因問題并愈發(fā)的接近事實(shí)，但有關(guān)性取向的研究還仍然面臨很多挑戰(zhàn)。

到目前還沒有有力的證據(jù)能說明同性戀是由于生理因素導(dǎo)致的，而對(duì)于同性戀的形成機(jī)制的第二方面，主要包括社會(huì)因素和心理因素，其中比較有影響力的觀點(diǎn)主要有精神分析學(xué)說和行為主義學(xué)說。

關(guān)于童年早期性心理發(fā)展，弗洛伊德認(rèn)為個(gè)體在幼兒時(shí)都具有兩性素質(zhì)及雙性戀特性，到底發(fā)展成同性戀還是異性戀是與個(gè)體在成長(zhǎng)中的個(gè)人經(jīng)歷有關(guān)的。他認(rèn)為在人的個(gè)體發(fā)展過程當(dāng)中，4 至6 歲是兒童性別認(rèn)同、性別角色發(fā)展的關(guān)鍵時(shí)期，在此期間兒童有著強(qiáng)烈的“戀父情結(jié)”或“戀母情結(jié)”，對(duì)異性的父母有著本能、強(qiáng)烈的依戀情感，而對(duì)同性別的父母則產(chǎn)生敵對(duì)情緒。父母如果在此期間對(duì)兒童的這種性本能不過分刺激也不過分抑制，兒童就會(huì)順利通過這一時(shí)期而隨后逐漸對(duì)同性父母認(rèn)同。反之，如果在此期間兒童遭受心理創(chuàng)傷，就可能隱藏在潛意識(shí)里，并且在青春期時(shí)表現(xiàn)出來(lái)，可能發(fā)展為同性戀[21]。家庭環(huán)境對(duì)MSM的影響很大，1962 年，貝博提出的“家庭動(dòng)力是同性戀主因”認(rèn)為同性戀根源于早期家庭經(jīng)驗(yàn)。他們大多數(shù)來(lái)自單親家庭，從小缺乏父母一方的關(guān)愛；或是父母關(guān)系很差，經(jīng)常爭(zhēng)吵，長(zhǎng)期分居兩地；還有的是個(gè)體所處的家庭結(jié)構(gòu)是由他/她和多個(gè)異性姐妹組成的，或者個(gè)體從小被父母當(dāng)女兒養(yǎng)，從小和女孩子一起玩，產(chǎn)生了性倒錯(cuò)[21，22]，將會(huì)導(dǎo)致個(gè)體對(duì)其性別的自我認(rèn)同產(chǎn)生影響， 并影響以后所形成的性取向。在家庭關(guān)系中，通常是母親的形象和影響遠(yuǎn)遠(yuǎn)大過父親，所以兒子在青春期后會(huì)尋找一個(gè)具有父親身上沒有的“男性力量”的人作為伴侶。

行為主義者認(rèn)為，同性戀由環(huán)境影響形成。一個(gè)人在青少年時(shí)期如果在與異往中受挫或有過不快的經(jīng)歷，異性情感沒得到正常的發(fā)展而與此同時(shí)又受到了同性方面的引誘，就可能產(chǎn)生同性戀傾向[23，24]，特別的，第一次性經(jīng)歷對(duì)個(gè)體性取向的影響很大，許多同性戀者第一次受人引誘或者在其他情況下發(fā)生同性，從而“欲罷不能”。有學(xué)者認(rèn)為同性戀的形成是極度壓抑的結(jié)果，如果一個(gè)人對(duì)性的需求無(wú)法通過正常的異性途徑獲得滿足，便會(huì)壓抑它，壓抑的結(jié)果便是性需求更大，而為了消除性需求所帶來(lái)的壓抑，個(gè)體就會(huì)另尋出路去放松這種壓抑，一旦個(gè)體以同性的方式緩解了壓力，就有可能經(jīng)過多次該行為的強(qiáng)化而形成同性戀。

學(xué)校是兒童接受教育的地方，同時(shí)也是孩子的主要活動(dòng)場(chǎng)所，孩子的大部分時(shí)間都要在學(xué)校這個(gè)微縮型社會(huì)環(huán)境中度過，尤其是初中和高中正值學(xué)生性心理迅速發(fā)展成熟的時(shí)期，其間發(fā)生的任何事情如學(xué)校和老師對(duì)學(xué)生的性教育方式和力度、關(guān)切程度，以及同伴之間的相互影響等都會(huì)給孩子造成很大的影響。

李玉玲等[25]提出同性戀發(fā)生的原因在于性情緒的作用，男女同性戀的發(fā)生原因是相同的，同性戀與異性戀發(fā)生的原因也是相同的，都是由于性情緒的作用。當(dāng)個(gè)體在中體驗(yàn)到喜歡、興奮、沖動(dòng)、渴望等積極情緒時(shí)，則將帶來(lái)這些體驗(yàn)的人當(dāng)戀對(duì)象。若此人為同性，則產(chǎn)生同性戀；反之則為異性戀。此外，戀母情結(jié)對(duì)同性戀者的情緒的產(chǎn)生也有重要作用，有研究表明，同性戀者的父母不鼓勵(lì)男孩表現(xiàn)出男性特征，有統(tǒng)治欲的母親不允許兒子對(duì)除她自己之外的異性產(chǎn)生興趣[26]，因此產(chǎn)生變得膽小，甚至產(chǎn)生恐懼、偏執(zhí)的心態(tài)，從而影響其未來(lái)性取向。

此外，從中醫(yī)的陰陽(yáng)角度來(lái)看，人體內(nèi)陰陽(yáng)互藏，陰陽(yáng)轉(zhuǎn)化。若男子，陽(yáng)火不生，或陽(yáng)剛之氣受挫，眾陰聚合，則易變主動(dòng)為主靜。陽(yáng)中陰氣愈聚，陰陽(yáng)失調(diào)，則為男子中的女性。相對(duì)而言，男子中的女性，為陰，而男子為陽(yáng)，陰陽(yáng)的相吸作用，促使他們的自然吸引從而在一起，使得他們相互補(bǔ)足依靠，相互需要，從對(duì)方身上獲得快樂，實(shí)現(xiàn)陰陽(yáng)的互根交感作用[27]。

社會(huì)學(xué)的研究個(gè)案表明，同性戀個(gè)體之間在成因上是不完全相同的，單純從一種理論出發(fā)分析他們的成因是不科學(xué)的。比如說素質(zhì)性的同性戀即絕對(duì)同性戀和境遇性同性戀的成因有可能不同。境遇性同性戀更多地受環(huán)境的影響，如單性性環(huán)境的軍隊(duì)、監(jiān)獄等，他們中有些人在改變了環(huán)境之后，又恢復(fù)到異性戀的狀態(tài)。

綜上所述，目前研究男性同性戀成因的領(lǐng)域主要包括社會(huì)學(xué)、心理學(xué)、醫(yī)學(xué)、法學(xué)、哲學(xué)等多個(gè)不同的學(xué)科，男性同性戀成因十分復(fù)雜，主要涉及遺傳因素、表觀遺傳學(xué)、神經(jīng)生物因素、發(fā)育及內(nèi)分泌因素、社會(huì)及心理因素等諸多方面，彼此之間的因果關(guān)系不明，盡管相關(guān)方面研究均取得了一定的進(jìn)展，但尚待解決。探索男性同性戀形成原因的道路還很長(zhǎng)，但是意義重大。

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第9篇：神經(jīng)生物學(xué)綜述范文

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Advances and evaluation on research of Animal model of Alzheimer's disease

ZHANG Jie LONG Yinf HU Xiqi CAO Ping ZHRENG Yaofan LI Xianhui

(1.Medicine Department,clinical,class 1 grade 2006 of Jishou University ，Jishou Hunan, 416000,China;

2 Department of Physiology of Jishou University Medicine Department , Jishou Hunan ,416000, China）

【Abstract】 With the aging of world's population, Alzheimer's disease has become one of the four serious diseases which threat to the health of the elderly.It is very important to research and establish a reliable animal model for AD in proving Alzheimer's disease etiology, developing of prevention drug research. In this paper, an animal model of AD research and evaluation are reviewed .

【Keywords】Alzheimer's disease;animal model

阿爾茨海默癥(Alzheimer disease ,AD) 是發(fā)生在老年期或老年前期的一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性漸進(jìn)性退行性疾病,以腦細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)(nervefiber tangles , NFT ) 和細(xì)胞外老年斑( senileplaques ,SP) 以及大量神經(jīng)元丟失為主要神經(jīng)病理特征[1] 。由于阿爾茨海默癥（AD）的發(fā)病機(jī)制至今不明，因此研究并建立可靠的AD動(dòng)物模型對(duì)于探明阿爾茨海默癥的病因、發(fā)病機(jī)制及防治藥物的開發(fā)與研究具有重要的意義。雖然完全理想的AD動(dòng)物模型目前尚不存在，但隨著神經(jīng)生物學(xué)和分子生物學(xué)的進(jìn)步，許多AD動(dòng)物模型相繼被制作，并在研究中得到廣泛的應(yīng)用，這些模型為理解AD的病理機(jī)制和實(shí)驗(yàn)新的藥物發(fā)揮了重要作用。

1損傷模型

1.1前腦膽堿能系統(tǒng)損害模型前腦膽堿能系統(tǒng)損害模型是建立在AD膽堿功能障礙假說的基礎(chǔ)上。前腦膽堿能系統(tǒng)與學(xué)習(xí)記憶和認(rèn)知功能有著密切的聯(lián)系，因此前腦膽堿能系統(tǒng)的損害導(dǎo)致AD患者的學(xué)習(xí)記憶和認(rèn)識(shí)功能的損害[2]。

1.1.1乙酰膽堿M受體阻斷劑所致的動(dòng)物模型給大鼠腹腔注射膽堿能拮抗劑（如東莨菪堿、樟柳堿等），可阻斷大腦皮層中的乙酰膽堿受體的結(jié)合位點(diǎn)，從而引起膽堿能系統(tǒng)功能障礙。該類藥能特異性阻滯信息由第一級(jí)向第二級(jí)的傳遞過程從而干擾了獲得新近信息（近期記憶）的能力[3]。評(píng)價(jià)：乙酰膽堿M受體阻斷劑動(dòng)物模型可造成認(rèn)知障礙，但缺乏AD特殊病理生理所必需的特征，且主要是可逆性阻斷突觸后的乙酰膽堿M受體，而AD是一種進(jìn)行性不可逆的神經(jīng)性疾病，突觸后乙酰膽堿M受體并無(wú)明顯減少，因此，只是模擬了AD的部分特征。同時(shí)，應(yīng)注意乙酰膽堿M 受體阻斷劑東莨菪堿慢性給藥對(duì)大鼠學(xué)習(xí)記憶能力有一定損害,但對(duì)長(zhǎng)時(shí)記憶和海馬神經(jīng)元結(jié)構(gòu)無(wú)明顯影響[4] 。

1.1.2興奮性毒素所致的動(dòng)物模型使用興奮性神經(jīng)毒素氨基酸，如紅藻氨酸（KA）、鵝膏覃氨酸(IBO)、使君子氨酸(QUIS)、N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)等注入大鼠Meynert可造成動(dòng)物一系列類似AD的行為改變。興奮性神經(jīng)毒素氨基酸有強(qiáng)烈的神經(jīng)毒性作用，通過與神經(jīng)元胞體或樹突上的NMDA受體結(jié)合，使神經(jīng)元中毒損傷而潰變。興奮性神經(jīng)毒素氨基酸可使大腦皮層和海馬M受體結(jié)合量下降，突觸數(shù)量減少，膽堿能的標(biāo)志酶含量下降，學(xué)習(xí)記憶能力減退。評(píng)價(jià)：該模型模擬了與學(xué)習(xí)記憶有關(guān)的膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)損害的信息，但無(wú)神經(jīng)炎斑塊及NFT的組織病理學(xué)改變且神經(jīng)毒氨基酸對(duì)乙酰膽堿系統(tǒng)的損傷可逆轉(zhuǎn)。同時(shí)應(yīng)注意興奮性神經(jīng)毒素氨基酸對(duì)非膽堿能神經(jīng)元也有影響。

1.1.3選擇性膽堿能神經(jīng)毒素所致的動(dòng)物模型向大鼠腦室注射特異性的膽堿毒1-乙基-1-（2-羥乙基）-氯化氮丙啶（AF64A），大鼠會(huì)出現(xiàn)膽堿能系統(tǒng)和記憶功能損害。AF64A，1-乙基-1-（2-羥乙基）-氯化氮丙啶是一種膽堿能神經(jīng)元特異性的突觸前損傷神經(jīng)毒素。其結(jié)構(gòu)與膽堿相似,能選擇性地作用于高親和力膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)( HAChT)系統(tǒng),同時(shí)在其體內(nèi)積聚部位產(chǎn)生毒素作用。評(píng)價(jià)：該模型可以模擬大腦皮層、海馬等腦區(qū)膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)損害和記憶認(rèn)知行為的改變,但不能形成Aβ沉積、NFTs等組織病理學(xué)改變[6]。

1.1.4免疫毒素所致的動(dòng)物模型向大鼠腦內(nèi)Meynert注射免疫毒素1921IgG-Saporin（由低親和性神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）受體的單克隆抗體IgG與同樣帶有NGF受體的細(xì)胞毒性Saporin結(jié)合而成），可選擇性的損傷基底前腦膽堿能細(xì)胞，從而使大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力明顯受到損害[7.8]。評(píng)價(jià)：該模型主要用于研究膽堿能神經(jīng)元選擇性損害和AD認(rèn)識(shí)障礙的關(guān)系機(jī)制，擬膽堿能藥物治療AD的藥物篩選、療效評(píng)價(jià)，胚胎基底前腦膽堿能細(xì)胞腦內(nèi)移植治療AD的實(shí)驗(yàn)。

1.1.5電損毀及外科損毀模型電損害、外科損傷如損毀穹隆海馬傘通路等方法破壞基底前腦膽堿能投射纖維,造成動(dòng)物一系列類似AD 的行為改變[9]。評(píng)價(jià)：電損傷模型缺少說服力是由于大鼠腦內(nèi)不同分區(qū)組織中單胺氧化酶β活性與正常組比較沒有顯著性升高，而單胺氧化酶作為腦組織老化相關(guān)酶已被國(guó)內(nèi)外學(xué)者所證實(shí)。雖然外科手術(shù)損傷所致動(dòng)物模型造模方法具有周期短的優(yōu)點(diǎn)，但又有創(chuàng)傷大，鄰近組織難免受到損害等不足，且無(wú)典型AD病理特征，如老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)等缺點(diǎn)，所以不是AD的理想模型。

1.2β-淀粉樣多肽所致的損傷模型向大鼠大腦海馬注射或向大鼠大腦側(cè)腦室內(nèi)灌注Aβ25～35可導(dǎo)致海馬神經(jīng)元減少等AD的病理改變。Aβ具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和神經(jīng)毒性雙重作用，注射Aβ25～35后，主動(dòng)和被動(dòng)回避性反射及空間分辨力降低，皮質(zhì)和海馬神經(jīng)元減少、退變，皮質(zhì)下血管淀粉樣變，腦內(nèi)出現(xiàn)纖維蛋白絲狀物[10]。評(píng)價(jià)：Aβ25～35注射模型多用于研究AD治療藥物在Aβ沉積、神經(jīng)毒性作用和小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)等方面，在一定程度上體現(xiàn)了AD的認(rèn)知功能障礙和某些病理改變，但該模型不能體現(xiàn)神經(jīng)纖維纏結(jié)等AD重要病理改變。應(yīng)該注意在導(dǎo)入Aβ25～35的同時(shí)每一注射動(dòng)物都有一局灶型損傷，且要使大量Aβ彌散分布到腦是該模型所需要解決的問題。另外，海馬注射Aβ是一種急性單因素模型，不符合AD慢性起病的特點(diǎn)。

1.3鋁損傷模型用AlCl3處理兔可誘發(fā)細(xì)胞損傷，神經(jīng)纖維纏結(jié)等AD癥狀。鋁具有神經(jīng)毒作用，鋁能抑制蛋白磷酸酯酶2A和2B的活性，從而促使異常磷酸化的tau蛋白產(chǎn)生，繼而利于神經(jīng)纖維纏結(jié)的形成[11]。評(píng)價(jià)：該模型模擬了AD膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)功能下降及記憶力減退的特征，但此模型只是表達(dá)出AD的部分特征，形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)中tau蛋白沒有磷酸化成PHF，且不能反映年齡依賴性Aβ沉積的SP形成，膽堿能系統(tǒng)也是正常的，造模周期也較長(zhǎng)。

1.4腦缺血所致的損傷模型結(jié)扎16月齡大鼠雙側(cè)頸總動(dòng)脈同時(shí)燒灼一側(cè)椎動(dòng)脈，可造成腦長(zhǎng)期供血不足，動(dòng)物出現(xiàn)與AD患者相似的行為缺失和腦組織病理生理改變[12]。該模型建立于腦供血不足，可引起腦損傷和一系列的AD臨床癥狀，如神經(jīng)元丟失，蛋白免疫反應(yīng)增強(qiáng)等。評(píng)價(jià)：該模型適用于研究混合型老年性癡呆的發(fā)病機(jī)制和有關(guān)藥物治療的研究，但此模型出現(xiàn)的神經(jīng)病理學(xué)改變廣泛，不僅限于AD的表現(xiàn)，從而限制了他的應(yīng)用。

2衰老模型

2.1自然衰老認(rèn)知障礙動(dòng)物模型衰老肯定是AD的危險(xiǎn)因素。隨著年齡的增長(zhǎng)，AD患病率呈增高趨勢(shì)。形態(tài)學(xué)觀察可見，自然衰老鼠隔區(qū)、斜角帶核及Meynert基底核神經(jīng)元萎縮、喪失，同時(shí)有感覺、運(yùn)動(dòng)、學(xué)習(xí)記憶等多種功能下降，這些都是自然衰老AD模型的基礎(chǔ)。評(píng)價(jià)：自然衰老認(rèn)知障礙動(dòng)物模型神經(jīng)系統(tǒng)的改變是自然發(fā)生的，較其他動(dòng)物模型更為接近AD的真實(shí)病理改變。正常衰老動(dòng)物只是部分模擬了AD病理改變，極少形成神經(jīng)纖維纏結(jié)及淀粉樣蛋白沉積。此外，老年動(dòng)物價(jià)格昂貴，且健康狀況差，不易得到，在一定程度上制約了該模型的研究進(jìn)展。

2.2快速老化小鼠（SAM）模型竹田俊男通過對(duì)AKR/T自然變異小鼠進(jìn)行交延代培養(yǎng)得到一種自然快速老化小鼠，該家族諸多品系中的SAM-P/8可作為AD模型。SAM-P/8在2月齡就出現(xiàn)學(xué)習(xí)記憶功能減退，并隨著年齡的增加而加重，處于一種低緊張、低恐怖的癡呆狀態(tài)。同時(shí)SAM-P/8具備AD的多種特征，諸如皮質(zhì)萎縮、皮質(zhì)和海馬錐體神經(jīng)細(xì)胞數(shù)目下降、PAS陽(yáng)性顆粒和Aβ樣顆粒（β-CIGS）廣泛沉著[13]。評(píng)價(jià)：該模型是一種比較理想的衰老模型，與自然衰老動(dòng)物模型相比，其病理特征更加明顯，可廣泛用于增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶功能及促智藥物的研究。

2.3D-半乳糖衰老模型D-半乳糖衰老模型是由我國(guó)學(xué)者首先提出的，向大鼠腹腔注射D-半乳糖，使機(jī)體細(xì)胞內(nèi)半乳糖濃度增高。在醛糖還原酶的催化下，還原成半乳糖，此物質(zhì)不能被細(xì)胞進(jìn)一步代謝而堆積在細(xì)胞內(nèi)，影響細(xì)胞的正常生理代謝[14]，動(dòng)物表現(xiàn)為學(xué)習(xí)記憶力下降、行動(dòng)遲緩等衰老征象。評(píng)價(jià)：D-半乳糖擬衰老模擬是目前研究AD的常用工具之一，它可以得到較為真實(shí)的AD病理改變。但此D-半乳糖引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)在AD的發(fā)病機(jī)制研究深度不夠，同時(shí)沒有資料證明D-半乳糖能產(chǎn)生AD的老年斑和神經(jīng)纏結(jié)等病理學(xué)特征。

3以tau蛋白過度磷酸化為特征的模型

通過ALZET微型滲透泵向大鼠側(cè)腦室灌注OA（一種磷脂酸酶抑制劑），OA選擇性抑制絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酯酶1A和2A，引起大鼠腦內(nèi)出現(xiàn)類似老年性癡呆病理改變的雙螺旋細(xì)絲（PHF）樣的磷酸化tau蛋白和Aβ淀粉樣沉積斑塊[15],能造成AD模型。評(píng)價(jià)：由于OA選擇的抑制蛋白磷酸酯酶1A和2A的和提高PKC的活性，并能同時(shí)表現(xiàn)出AD標(biāo)志性的病理改變――老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)。該模型主要適用于：①研究AD發(fā)病的病理機(jī)制，Aβ和tau在AD病變中的相互作用；②驗(yàn)證現(xiàn)有AD治療方法和藥物的療效。

4三倍體16鼠（Ts16鼠）模型

1991年Richard S-J等學(xué)者將雙側(cè)平衡羅伯遜易位的16染色體雄性小鼠與正常雌性小鼠后，把其中含有三倍體胚胎和整倍體胚胎的海馬和皮層組織分離出來(lái)，經(jīng)胰蛋白酶消化研磨后制成細(xì)胞懸液，種植在組織培養(yǎng)皿上。從psi-2源的生產(chǎn)細(xì)胞株中獲得感染性逆轉(zhuǎn)錄因子和選擇性抗G418新霉素基因。用逆轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)染Ts16和整倍體原代培養(yǎng)物，33℃下培養(yǎng)2～4天后加入G418，經(jīng)3～4周篩選出克隆。將克隆的Ts16胚胎移植到小鼠體內(nèi)在移植了三倍體小鼠胚胎的小鼠體內(nèi)。他們用Aβ抗體，a1-抗糜蛋白抗體、tt蛋白抗體和Ubiquitin染色，可觀察到類似于AD的抗原性病理變化。評(píng)價(jià)：Ts16鼠是AD與Downs綜合征的理想模型，有編碼APP的基因序列，Ts16鼠能較好的模擬AD的特征。但由于Ts16鼠多妊娠18～20天后死亡，極大的限制了此模型的應(yīng)用。

5轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型

利用分子遺傳學(xué)和胚胎學(xué)技術(shù)理論,將人體與AD有關(guān)的基因整合入小鼠的基因組中，如APP[16]、ApoE、tau、psI及PsⅡ、R406W[17]，該動(dòng)物模型能夠在分子水平上反映老年性癡呆的病理生理狀況，使其腦內(nèi)產(chǎn)生老年斑和神經(jīng)元纖維纏結(jié)等阿爾茨海默癥的典型病理特征，是目前老年性癡呆病藥物臨床前研究推薦的模型。評(píng)價(jià):轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型的最大優(yōu)點(diǎn)是模擬了AD的神經(jīng)病學(xué)特征，包括胞外β沉淀、老年斑、突觸丟失、神經(jīng)膠質(zhì)增生等。但目前也存在了一些問題，比如轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型難以重復(fù)、外源性基因表達(dá)不穩(wěn)定、繁殖能力低、抗病能力差、成本昂貴。

6復(fù)合式模型

目前，主要有以D-半乳糖(D-galactose,D-gal)致衰老為基礎(chǔ)的聯(lián)合誘導(dǎo)和由Aβ與轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子β聯(lián)合誘導(dǎo)兩種方法 [18]。前者D-gal是復(fù)合模型中最常用的處理因素，包括Aβ與D-gal聯(lián)合誘導(dǎo)、鵝膏蕈(ibotenic acid,IBO)與D-gal聯(lián)合誘導(dǎo)、喹啉酸(QA)與D-gal聯(lián)合誘導(dǎo)、氯化鋁(AlCl3)與D-gal聯(lián)合誘導(dǎo)、亞硝酸鈉(NaNO2)與D-gal聯(lián)合誘導(dǎo)、東莨菪堿(SCOP)與AlCl3以及D-gal聯(lián)合誘導(dǎo)、IBO與Aβ1-40以及D-gal聯(lián)合誘導(dǎo)、IBO與醋酸氫化可的松龍以及D-gal聯(lián)合誘導(dǎo)等八種AD模型。后者的代表有2007年方芳等[19]用大鼠側(cè)腦室內(nèi)連續(xù)14d注入A β1-40，連續(xù)5d注入1%氛化鋁溶液，首次注射時(shí)在丘腦前背側(cè)核注入IOngTGFβ1的多因素?fù)p傷的方法，對(duì)大鼠腦組織的病理改變同人類AD患者腦內(nèi)神經(jīng)元丟失、SP、NFT、和顆?？张葑冃缘戎饕±硖卣餍员憩F(xiàn)相似，且淀粉樣蛋白(主要為Aβ40/42)積聚和ChAT活性降低這些改變與AD患者腦組織內(nèi)一致[5]。評(píng)價(jià)：復(fù)合動(dòng)物模型較單因素模型更能體現(xiàn)AD的復(fù)雜性和病變的廣泛性,故更接近AD的病理改變。目前，D-gal與Aβ聯(lián)合和D-gal與IBO聯(lián)合誘導(dǎo)的AD模型最為常見,但存在藥物注射的劑量、時(shí)間以及腦內(nèi)單側(cè)注射與雙側(cè)注射等很多不規(guī)范、不統(tǒng)一之處。用Aβ1-40、1%氯化鋁溶液和TGFβ13種藥物相互作用，能較全面的復(fù)制人類AD由復(fù)雜的多種因素引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性、進(jìn)行性變性的病變特征，且病變持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。而其他復(fù)合模型研究均尚處于探索階段,如AlCl3與D-gal聯(lián)合誘導(dǎo)的AD模型,有的采取灌胃方式而有的則采用皮下注射方式,孰優(yōu)孰劣還難以判斷。另外，復(fù)合模型動(dòng)物的自愈傾向和自愈時(shí)限、是否能建立穩(wěn)定性和重復(fù)性好的模型等問題都還需開展大樣本的模型驗(yàn)證研究,尤其是對(duì)AD病理特征的研究需進(jìn)一步加以探索論證。

7結(jié)語(yǔ)

綜上所述，目前建立AD模型的方法很多，但由于AD的發(fā)病機(jī)制和病變過程復(fù)雜，目前尚無(wú)能夠全力再現(xiàn)、模擬AD病理、生化、行為等方面全部特征的動(dòng)物模型。但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，復(fù)合動(dòng)物模型會(huì)表現(xiàn)出更為典型老年性癡呆的病理及行為表現(xiàn)，為老年性癡呆的研究提出了更深入的探索方向?？傊?，良好的AD動(dòng)物模型一定會(huì)出現(xiàn)，它將會(huì)對(duì)AD的研究和藥物開發(fā)有著跨時(shí)代的意義。

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