淋巴細胞治療UHA臨床效果的循證醫(yī)學

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［摘要］目的：對國內(nèi)采用淋巴細胞主動免疫療法治療不明原因的習慣性流產(chǎn)（uha）的臨床效果進行評價。方法：通過電子和手工檢索收集的臨床研究文獻，根據(jù)循證醫(yī)學方法建立納入和排除標準，采用Revman4．2軟件對符合條件的所有研究結(jié)果進行Meta分析。結(jié)果：在170篇關(guān)于淋巴細胞主動免疫治療UHA的研究文獻中，有19篇文獻符合納入標準，文獻中包括2848例研究對象；淋巴細胞主動免疫治療UHA的Meta分析表明，相對危險度（RR）為0．27，95％可信區(qū)間為0．20～0．36。結(jié)論：淋巴細胞主動免疫療法可有效降低UHA的發(fā)生風險。

［關(guān)鍵詞］淋巴細胞主動免疫；不明原因的習慣性流產(chǎn)；循證醫(yī)學

不明原因的習慣性流產(chǎn)（unexplainedhabitualabortion，UHA）是指發(fā)生3次或3次以上妊娠不足28w、胎兒體重不足1000g、且自行終止妊娠的現(xiàn)象，是妊娠期婦女常見的并發(fā)癥之一，在育齡婦女中的發(fā)生率約為1％〔1〕。UHA的發(fā)生除與遺傳基因缺陷、生理解剖結(jié)構(gòu)異常、內(nèi)分泌異常、感染、不良習慣等諸多因素有關(guān)，另有50％～60％原因尚不清楚〔2〕。近年來隨著生殖免疫學研究的深入，人們逐漸重視免疫因素與UHA的關(guān)聯(lián)，并將其歸結(jié)為自身免疫型和同種免疫型2類。封閉抗體（BA）缺乏即屬于同種免疫因素，是UHA的重要原因之一。淋巴細胞主動免疫是臨床對于封閉抗體缺乏較為常用的治療手段，但目前尚未見大數(shù)據(jù)的研究文獻采用循征醫(yī)學方法對其治療效果進行Cochrane系統(tǒng)評價的報道，本研究對我國1990年至今采用淋巴細胞主動免疫治療UHA的臨床研究文獻進行循證醫(yī)學分析，為評價其臨床效果提供客觀依據(jù)。

1資料與方法

1．1研究對象文獻檢索以“淋巴細胞”、“免疫治療”和“習慣性流產(chǎn)”為檢索詞，在中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫中檢索國內(nèi)公開發(fā)表的淋巴細胞主動免疫治療UHA的研究文獻，檢索期限為1990—2015年，并手工檢索近5年國內(nèi)公開發(fā)行的9種婦產(chǎn)醫(yī)學專業(yè)核心期刊的相關(guān)文獻，通過閱讀摘要和全文對文獻進行篩選。1．2方法文獻的納入和排除標準根據(jù)循證醫(yī)學方法建立文獻的納入和排除標準對文獻進一步篩選。納入標準：①文獻屬于采用淋巴細胞主動免疫療法治療UHA的臨床研究；②屬于隨機對照研究，同期比較2種或多種干預措施；③以是否使用淋巴細胞主動免疫作為干預措施區(qū)分實驗組和對照組，對照組為空白對照或其他常規(guī)干預措施；④研究對象為有習慣性流產(chǎn)史的育齡婦女；⑤組間均衡性較好，具有可比性；⑥有明確的診斷及療效評價標準。排除標準：①失訪率超過20％；②文獻不能提供有效數(shù)據(jù)用于綜合分析。1．3統(tǒng)計學分析采用Revman4．2軟件對淋巴細胞主動免疫療法治療UHA的臨床研究文獻進行統(tǒng)計分析。采用相對危險度（relativerisk，RR）分析，并以95％可信區(qū)間（confidenceinterval，CI）表示。采用χ2檢驗各研究間的異質(zhì)性，當各研究間有統(tǒng)計學同質(zhì)性時（P≥0．05），采用固定效應模型（fixedeffectsmodel）作Meta分析；當各研究間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性時（P≤0．05），采用隨機效應模型（rail－domizedeffectsmodel）作Meta分析。采用“漏斗圖”來反映潛在的出版偏倚，以實驗的樣本量對其RR效應量大小作圖，若圖形對稱，表明不存在發(fā)表偏倚的影響；若圖形不對稱，提示存在發(fā)表偏倚〔3〕。

2結(jié)果

通過電子和手工檢索，共檢索到170篇關(guān)于淋巴細胞主動免疫療法治療UHA的臨床文獻，其中符合納入標準的文獻為19篇，文獻納入率為11．2％。2．1納入文獻的基本特征納入研究的19篇文獻共包括了研究對象2932例，其中有效數(shù)據(jù)2848例，研究平均樣本量為150名受試對象。所采取的干預措施包括異源淋巴細胞免疫聯(lián)合IVF－ET治療（1篇）、主動免疫干預聯(lián)合黃體支持治療（5篇）、異源淋巴細胞主動免疫治療（6篇）、主動免疫治療不明原因反復自然流產(chǎn)療效的循證醫(yī)學評價（1篇）、對照組為采用黃體支持療法的文獻（4篇）、對照組為采用丙種球蛋白免疫療法的文獻（5篇）.2．2納入文獻的實驗方法學質(zhì)量評價19篇文獻驗均采用隨機分組，但未描述具體隨機方法，且未交代分配隱藏情況；19篇文獻都未采用盲法評價療效；僅2篇文獻報道了退出或失訪情況，但都未明確描述受試者退出或失訪的原因，且未說明是否進行了意向性處理分析。2．3淋巴細胞主動免疫治療UHA的Meta分析對19篇文獻的異質(zhì)性檢驗表明，各研究資料間的異質(zhì)性差異有統(tǒng)計學意義（P＝0．02），因此采用隨機效應模型作Meta分析。Meta分析結(jié)果（圖1）表明，RR為0．27，95％CI為0．20～0．36，即采用淋巴細胞主動免疫療法后UHA的再發(fā)風險是未采用該治療方案的0．27倍；森林圖中菱形圖案完全在垂直線左側(cè)［RR的置信區(qū)間為（0．20，0．36）］，說明淋巴細胞主動免疫療法是有效的。淋巴細胞主動免疫療法治療UHA的研究文獻潛在出版偏倚的漏斗圖分析（圖2），可見RR效應量的圖形對稱，說明不存在發(fā)表偏倚。

3討論

生殖免疫學研究認為，妊娠屬于同種異體移植，但不同于移植免疫學的是，在組織或器官移植時一旦被受體的免疫機制識別，便會受到排斥；胚胎則相反，只有被受體的免疫機制識別時才會被接納，才能維持正常妊娠〔23〕。正常孕婦血漿中存在一種可封閉同種抗原刺激的淋巴細胞產(chǎn)生巨噬細胞移動抑制因子，即封閉抗體。封閉抗體可通過與細胞膜表面相應抗原結(jié)合，或通過與相應可溶性抗原（如變應原）結(jié)合，阻止T細胞受體對該抗原的生物學效應。當封閉抗體水平較低或缺失時，妊娠過程中則無法阻斷母體細胞毒性T細胞對胚胎發(fā)動免疫攻擊，繼而造成流產(chǎn)，而孕婦血清中BA水平面則可能與其自身免疫功能異常有關(guān)〔24〕。對于此類因素引起的UHA，目前主要的治療方法有主動免疫和被動免疫2種，其中淋巴細胞主動免疫療法是現(xiàn)階段治療UHA最普遍、療效最顯著的方法之一，又可分為夫源淋巴細胞免疫和異源淋巴細胞免疫。本次研究搜集了1990年以來國內(nèi)使用淋巴細胞主動免疫治療UHA的相關(guān)研究文獻170篇，通過循征醫(yī)學方法進行Cochrane系統(tǒng)評價，有助于克服單個研究必然存在的偏倚，從而為UHA預防決策提供客觀的參考依據(jù)。系統(tǒng)評價是采用流行病學嚴格評價文獻的原則和方法，篩選出符合質(zhì)量標準的文獻，進行定性或定量合成（Meta分析），得出綜合可靠的結(jié)論，因此單個納入研究質(zhì)量的高低直接影響Meta分析的成敗。本次研究查閱的文獻符合隨機、對照原則的文獻數(shù)量不多，且均未就隨機方法的分配情況進行說明，同時未找到符合雙盲原則的研究文獻，因此從循證醫(yī)學研究的嚴謹性出發(fā)，國內(nèi)關(guān)于該類研究的文獻質(zhì)量仍有待提高。本文納入的研究文獻中對照組采用的干預措施差異較大，包括采用黃體支持療法、采用丙種球蛋白免疫療法、空白對照或?qū)φ瘴丛敿氄f明等幾種類型，經(jīng)統(tǒng)計學分析：采用丙種球蛋白免疫療法的妊娠成功率顯著高于其他幾種對照組（P＜0．05），與單個研究報道的結(jié)果一致；對5篇以丙球療法作對照組的文獻數(shù)據(jù)進行綜合統(tǒng)計分析，結(jié)果丙球療法與觀察組之間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0．05），與劉婷婷等〔15〕單個研究報道的結(jié)果不一致；綜合統(tǒng)計所納入文獻中夫源性和異源性2種主動免疫療法的妊娠成功率未見顯著差異（P＞0．05），與單個研究報道的結(jié)果一致。本研究結(jié)果表明，淋巴細胞主動免疫療法治療UHA的相對危險度為0．26，可有效降低UHA的發(fā)生風險。值得注意的是，淋巴細胞主動免疫療法在治療前應按照臨床輸血相關(guān)要求，嚴格對供方和受方進行病毒抗原及不規(guī)則抗體檢查〔25－26〕，以降低感染和不良反應的發(fā)生風險。

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作者:朱海波 尹伶 鄧建平 單位:黃石市愛康醫(yī)院檢驗科 武漢科技大學醫(yī)學院