犬心力衰竭治療參芪益心方應(yīng)用前景

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摘要：犬心力衰竭是指心臟不能泵出足夠血液以滿足全身組織代謝需要的一種病理生理狀態(tài)及臨床綜合征。參芪益心方由黃芪、人參、桂枝、丹參等組成，具有益氣溫陽(yáng)、活血利水的功效，可用于治療心力衰竭。筆者從參芪益心方治療心力衰竭的藥效研究、作用機(jī)制以及治療犬心力衰竭的研究現(xiàn)狀等方面進(jìn)行綜述，為參芪益心方在犬心力衰竭的臨床應(yīng)用提供參考。

關(guān)鍵詞：心力衰竭；參芪益心方；犬；臨床應(yīng)用

心力衰竭又稱充血性心力衰竭（congestiveheartfailure，CHF），是由各種原因引起心肌的收縮功能或舒張功能下降，心臟排血量減少，不能滿足機(jī)體正常新陳代謝的一種以血液循環(huán)功能障礙為主的臨床綜合征，為多種心血管疾病的共同結(jié)局[1]。近些年來(lái)隨著我國(guó)寵物老齡化和肥胖寵物的增多，犬CHF的發(fā)病率逐漸升高，嚴(yán)重影響犬的生命健康。根據(jù)臨床表現(xiàn)和發(fā)病特點(diǎn)，犬CHF屬于“咳喘”“水腫”“痰飲”等范疇。中醫(yī)認(rèn)為心力衰竭的發(fā)病機(jī)制為各種致病因素使心氣、血、陰、陽(yáng)失調(diào)，臟腑功能受損，導(dǎo)致水濕、瘀血和痰飲等病理產(chǎn)物的堆積而發(fā)病。犬CHF根據(jù)病因可分為六種：氣血郁滯、心氣虛、心陽(yáng)虛、腎陽(yáng)虛、氣虛和陰虛、陽(yáng)氣崩潰[2]。其中，心氣虛為CHF發(fā)病的病理基礎(chǔ)。《素問•痿論》曰：“心主身之血脈”，心氣是推動(dòng)和維持血液正常運(yùn)行的原動(dòng)力。《靈樞•經(jīng)脈》云：“手少陰氣絕則脈不通，脈不通則血不流”，表明心氣不足可導(dǎo)致血液循環(huán)不暢。目前，臨床常用治療犬心衰的藥物有強(qiáng)心苷類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）類和利尿劑等。近些年來(lái)，出現(xiàn)了越來(lái)越多中藥治療CHF的研究。目前有關(guān)治療犬CHF的中藥包括中藥復(fù)方和中藥有效成分。中藥復(fù)方包括參脈注射液、參附強(qiáng)心膠囊、參芪益心顆粒、復(fù)心康口服液、人參強(qiáng)心滴丸和心樂寧濃縮液。中藥有效成分包括川芎嗪、人參皂苷Rg2和淫羊藿苷[3]。參芪益心方由黃芪、人參、桂枝、丹參、白術(shù)、茯苓、淫羊藿、益母草、仙鶴草、葶藶子、甘草組成，具有益氣溫陽(yáng)和活血利水的功效，可用于治療心力衰竭。藥理學(xué)研究表明參芪益心方可改善CHF患者的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)和心臟相關(guān)的血液學(xué)指標(biāo)以及降低的CHF患者的胰島素抵抗，改善CHF患者的心功能，其作用機(jī)制包括抑制心肌細(xì)胞凋亡、影響心肌能量代謝、抑制心室重構(gòu)和減少炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生。筆者等從參芪益心方治療心力衰竭的作用效果、作用機(jī)制以及治療犬心力衰竭的研究現(xiàn)狀等方面進(jìn)行綜述，并分析和探討參芪益心方在犬心力衰竭治療上的應(yīng)用前景，以期為參芪益心方在犬心力衰竭的臨床應(yīng)用提供一定的參考。

1參芪益心方治療心力衰竭的藥效研究

1.1對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響

CHF是由于心臟輸出的血液不能滿足全身組織代謝所致，故血流動(dòng)力學(xué)的改善為評(píng)價(jià)藥物作用效果的可靠指標(biāo)。馬曉斌等[4]發(fā)現(xiàn)參芪益心方可降低主動(dòng)脈逆轉(zhuǎn)法致大鼠CHF模型的后負(fù)荷，表現(xiàn)為動(dòng)脈血壓、左室壓峰值（LVSP）、左室末期舒張壓（LVEDP）和左室壓最大上升速率（dp/dtmax）降低。樸春浩[5]發(fā)現(xiàn)參芪益心方作用于阿霉素致CHF大鼠模型，模型大鼠左室收縮末期內(nèi)徑（LVDs）和左室舒張末期內(nèi)徑（LVDd）明顯降低，縮短分?jǐn)?shù)（LVFS）和左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）明顯升高，表明心臟的收縮功能得以改善。劉靜濤等[6]研究發(fā)現(xiàn)參芪益心方可改善阿霉素所致CHF模型大鼠的心臟收縮功能。臨床研究也表明，參芪益心方可改善CHF患者的血流動(dòng)力學(xué)，改善心功能。車啟富等[7]研究表明，常規(guī)治療聯(lián)合參芪益心方治療后，舒張?jiān)缙诤屯砥诔溆俣缺戎担‥/A）、左室短軸縮短率和LVFS等心功能指標(biāo)明顯優(yōu)于常規(guī)治療組。研究[8]發(fā)現(xiàn)參芪益心方可改善EF正常的慢性CHF患者的左心室的收縮功能，表現(xiàn)為增加E/A、LVEF、左室短軸縮短率、高峰射血率和縮短高峰射血時(shí)間。

1.2對(duì)血液學(xué)指標(biāo)的影響

血清NT-proBNP水平可間接反映心臟舒張末期容量負(fù)荷和心功能情況。鄒國(guó)良等[9]發(fā)現(xiàn)參芪益心方可降低多柔比星所致CHF大鼠模型的血清NT-proBNP的含量，對(duì)治療CHF有效。有研究[4，10]表明參芪益心方可降低慢性CHF大鼠模型的血漿血管緊張素Ⅱ的含量，改善心功能。1.3對(duì)胰島素抵抗的影響研究表明胰島素抵抗與CHF的嚴(yán)重程度有關(guān)。隨心功能下降，胰島素水平進(jìn)行性升高，胰島素敏感性指數(shù)降低[11]，故降低胰島素抵抗可作為評(píng)估藥物治療CHF效果的指標(biāo)。劉莉等[12]以阿奇霉素致CHF大鼠為模型，通過觀察大鼠的空腹血糖和血清胰島素含量，計(jì)算血清胰島素敏感指數(shù)，發(fā)現(xiàn)參芪益心方可降低CHF大鼠的空腹血糖和血清胰島素含量，提高胰島素敏感指數(shù)，改善胰島素抵抗，是治療CHF的有效藥物。倪保平[13]以60例LVEF降低的CHF男性患者為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)參芪益心方可改善LVEF降低的心衰患者的胰島素抵抗，改善患者的心功能。

2參芪益心方治療心力衰竭的作用機(jī)制

2.1抑制細(xì)胞凋亡

心肌細(xì)胞凋亡在CHF發(fā)生發(fā)展中的作用日益受到重視，被視為CHF患者心功能惡化的關(guān)鍵因素，所以抑制心肌細(xì)胞凋亡已成為CHF治療的新靶點(diǎn)[14]。研究表明，參芪益心方治療CHF的機(jī)制之一就是抑制心肌細(xì)胞的凋亡。金娟等[15]以阿霉素致慢性CHF大鼠為模型，研究參芪益心方對(duì)心肌細(xì)胞凋亡指數(shù)及心肌組織Bax蛋白、Bcl-2蛋白表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)參芪益心方可通過調(diào)控凋亡基因來(lái)抑制心肌細(xì)胞凋亡。金娟等[16]還發(fā)現(xiàn)參芪益心方可通過影響心衰大鼠的Caspase家族蛋白，下調(diào)心肌組織中的Caspase-3、Caspase-9mRNA及蛋白的含量來(lái)抑制心肌細(xì)胞凋亡從而改善CHF大鼠的心功能。劉靜濤等[6]研究發(fā)現(xiàn)參芪益心方可通過抑制心肌細(xì)胞凋亡來(lái)改善阿霉素致CHF大鼠的心功能，其抑制心肌細(xì)胞凋亡的機(jī)制為促進(jìn)CHF大鼠的miRNA133a表達(dá)上調(diào)，并引起Caspase-9表達(dá)下調(diào)和Bcl-2表達(dá)上調(diào)。

2.2影響心肌能量代謝

心力衰竭時(shí)，糖類和脂肪等物質(zhì)代謝紊亂會(huì)引起心肌細(xì)胞能量代謝途徑改變，最終導(dǎo)致心臟的結(jié)構(gòu)和功能異常[17]。因此，研究藥物對(duì)心肌細(xì)胞能量代謝的影響對(duì)治療CHF具有重要意義。劉莉等[18]發(fā)現(xiàn)參芪益心方可降低空腹血糖和游離脂肪酸水平，增加ATP含量，抑制慢性CHF大鼠的心肌代謝重構(gòu)。樸春浩[5]也發(fā)現(xiàn)參芪益心方可降低CHF大鼠血漿游離脂肪酸濃度，改善心肌能量代謝。胡鳴旭[19]以甲腎上腺素誘導(dǎo)的大鼠H9C2心肌細(xì)胞為心衰模型，研究發(fā)現(xiàn)參芪益心方對(duì)心衰細(xì)胞具有保護(hù)作用，能有效調(diào)節(jié)受損心肌細(xì)胞的能量代謝，其機(jī)制為通過抑制PPARα的表達(dá)抑制脂肪酸代謝，使受損細(xì)胞以葡萄糖氧化為主要能量來(lái)源，在耗氧相同的情況下高效合成ATP，維持心肌細(xì)胞代謝需要；還能夠有效保護(hù)心肌細(xì)胞線粒體，調(diào)節(jié)受損心肌細(xì)胞能量代謝途徑。鄒國(guó)良等[20]研究發(fā)現(xiàn)參芪益心方可通過提高CHF大鼠心肌細(xì)胞線粒體內(nèi)ATP、磷酸肌酸的含量，下調(diào)解耦聯(lián)蛋白2的表達(dá)，影響阿霉素誘導(dǎo)CHF大鼠模型的心肌能量代謝來(lái)改善心功能。

2.3抑制心室重構(gòu)

心室重構(gòu)是CHF的進(jìn)展和并發(fā)癥的核心。心肌重構(gòu)的嚴(yán)重程度與CHF病人的預(yù)后不良有關(guān)。相反，在CHF治療期間心室重構(gòu)指數(shù)的改善與存活時(shí)間密切相關(guān)[21]。研究表明，參芪益心方可通過抑制心肌重構(gòu)來(lái)改善心功能。金娟等[10]通過觀察參芪益心方作用于慢性CHF大鼠模型后的心肌組織形態(tài)學(xué)及超微結(jié)構(gòu)變化，以及測(cè)定血漿中血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）的含量，發(fā)現(xiàn)參芪益心方可抑制心室重構(gòu)，改善心肌功能，其可能的機(jī)制為降低血漿AngⅡ的水平或阻斷交感神經(jīng)的活性。鄒國(guó)良和仲維莉[9]通過觀察CHF大鼠心肌Masson染色結(jié)果和血清NT-proBNP的變化情況，發(fā)現(xiàn)參芪益心方可能通過減輕心肌纖維化，改善CHF大鼠心室重塑功能來(lái)改善心功能。

2.4減少炎性細(xì)胞因子

炎性細(xì)胞因子通過對(duì)心臟和外周循環(huán)的有害效應(yīng)促進(jìn)了CHF的疾病進(jìn)展，其中包括TNF-α、IL-1β等[22]。TNF-α不但可引起心肌負(fù)性變力，還可以導(dǎo)致心肌重構(gòu)。故減少TNF-α等炎性細(xì)胞因子的表達(dá)是治療CHF的一個(gè)方向。金娟等[10]發(fā)現(xiàn)參芪益心方可降低慢性CHF大鼠血漿TNF-α水平，減少炎癥因子對(duì)心肌的損害，改善CHF大鼠的心功能。

3參芪益心方治療犬心力衰竭的研究現(xiàn)狀

目前，關(guān)于參芪益心方治療犬的CHF的研究或臨床應(yīng)用較少。胡星星等[23]通過給實(shí)驗(yàn)犬注射戊巴比妥鈉復(fù)制犬CHF模型，以人參生脈飲和地高辛片為陽(yáng)性對(duì)照藥，研究參芪益心方對(duì)犬實(shí)驗(yàn)性CHF的影響。研究發(fā)現(xiàn)參芪益心方可影響急性CHF實(shí)驗(yàn)犬的一些血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，升高LVSP、dp/dtmax，左室心肌收縮力增強(qiáng)，加強(qiáng)心臟收縮功能，縮短心室開始收縮的起點(diǎn)至左心室內(nèi)壓變化速率最大值的間隔時(shí)間，降低LVEDP，改善心臟舒張功能，增加CO，提高心臟泵血功能，表明參芪益心方對(duì)犬CHF的治療有效。4展望綜上所述，參芪益心方在人醫(yī)臨床上應(yīng)用較為廣泛，且參芪益心方治療CHF機(jī)制的研究也取得了一定的進(jìn)展。目前關(guān)于參芪益心方治療犬CHF的研究或臨床應(yīng)用較少，需要進(jìn)一步推進(jìn)相關(guān)研究，可能參芪益心方可作為治療犬CHF的有價(jià)值的補(bǔ)充或替代藥物。

作者：鐘小紅 周曉翠 范開 王帥玉 單位：中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院