無機(jī)納米材料應(yīng)用下生物醫(yī)學(xué)論文

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1無機(jī)納米材料在生物醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用

1.1藥物載體

許多藥物都有細(xì)胞毒性，在殺死病毒細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)對(duì)正常細(xì)胞造成損傷。因而，理想的藥物載體不僅應(yīng)有較好的生物相容性、較高的載藥率，還應(yīng)具有靶向性，即到達(dá)目標(biāo)病灶部位才釋放藥物分子。無機(jī)納米材料的大小和表面的電荷等理化性質(zhì)決定了納米材料的性能，研究這些可控特性可應(yīng)用在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中。例如，用多孔硅作為藥物載體遞送柔紅霉素，治療視網(wǎng)膜疾病持續(xù)時(shí)間從幾天延長到3個(gè)月。通過調(diào)控將納米粒子孔徑從15nm變?yōu)?5nm，使柔紅霉素的釋放率增大了63倍，從而調(diào)控藥物的釋放。用介孔二氧化硅納米粒子運(yùn)載化療藥物、探針分子向腫瘤細(xì)胞進(jìn)行遞送，可用于癌癥等疾病的靶向性治療和早期診斷。介孔二氧化硅在藥物傳輸、靶向給藥、基因轉(zhuǎn)染、組織工程、細(xì)胞示蹤、蛋白質(zhì)固定與分離等方面有廣泛的應(yīng)用。碳納米管及其衍生材料可開發(fā)用于電敏感的透皮藥物釋放，又可作藥物載體進(jìn)行持續(xù)性釋放。比如，用超支化聚合物修飾碳納米管，可以從復(fù)合物的羥基末端聚集活性基團(tuán)，從而增強(qiáng)溶解性能，作為抗癌的藥物載體，也可以用作藥物緩釋載體。用聚乙烯亞胺修飾多壁碳納米管，分散性好，能降低對(duì)細(xì)胞的毒性，進(jìn)一步結(jié)合在殼聚糖/甘油磷酸鹽上，能增加凝膠的機(jī)械強(qiáng)度。同時(shí)，改變?nèi)芤旱膒H值、溫度等來構(gòu)建具有雙緩釋功能的溫敏性凝膠，能減少凝膠的突釋現(xiàn)象。納米鉆石（dND）裝載化療藥物具有較低的毒性和較高的生物兼容性。將葉酸等靶向分子修飾納米鉆石表面，用于裝載抗癌藥物，以H2N-PEG-NH2作為橋梁分子，形成納米靶向載藥系統(tǒng)，對(duì)C6細(xì)胞具有靶向作用，為研制腫瘤靶向治療提供了參考依據(jù)。為了避免被單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞系統(tǒng)等非特異性吸收，并讓藥物優(yōu)先進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，用超支化縮水甘油（PG）修飾納米鉆石得到dND-PG，有較好的生物相容性，能避免被正常細(xì)胞的巨噬細(xì)胞非特異性攝取。加載抗癌藥物阿霉素顯示出對(duì)腫瘤細(xì)胞具有選擇性的毒性作用，可作為腫瘤藥物載體，對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行選擇性給藥。將藥物分子插入LDHs的層間形成藥物-LDHs的納米雜化物，藥物與LDHs層間的相互作用以及空間位阻效應(yīng)能有效地控制藥物釋放，減少藥物發(fā)生酶解作用。LDHs表面存在大量的羥基，便于進(jìn)行表面功能化修飾，增強(qiáng)靶向性，避免被巨噬細(xì)胞吞噬而從人體內(nèi)清除，提高藥物的輸送效率。LDHs適合裝載不同類型的藥物，將藥物插入到LDHs的層間結(jié)構(gòu)，藥物以陰離子形式裝載并被控釋。通過共沉淀法在LDHs層間成功地嵌入維生素C，維生素C的陰離子垂直插于LDHs層間，熱穩(wěn)定性顯著增強(qiáng)。通過離子交換反應(yīng)來釋放維生素C，延長釋放時(shí)間。

1.2蛋白質(zhì)載體

納米材料在診斷、藥物輸送、生物功能材料、生物傳感器等方面得到了迅猛的發(fā)展，出現(xiàn)了疾病治療、診斷、造影成像等多種功能的組合。無機(jī)納米材料在生物大分子藥物的載體，包括運(yùn)載蛋白質(zhì)、多肽、DNA和siRNA等方面的研究較多。納米多孔硅有較好的生物相容性、生物可降解性和可調(diào)控的納米粒徑，可作為藥物輸送系統(tǒng)。殼聚糖修飾多孔硅后可用于運(yùn)載口服給藥的胰島素，改善胰島素的跨細(xì)胞滲透，增加與腸道細(xì)胞黏液層的表面接觸，提高細(xì)胞的攝入，可用于口服遞送蛋白質(zhì)和多肽。納米羥基磷灰石與蛋白質(zhì)分子有高親和性，可用作蛋白質(zhì)藥物緩釋載體，能提供鈣離子，造成腫瘤細(xì)胞過度攝入，從而抑制腫瘤細(xì)胞活性，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

1.3基因載體

基因治療是遺傳性疾病的臨床治療策略，主要依賴于發(fā)展多樣性的載體。無機(jī)納米材料用于基因療法是利用無機(jī)粒子和可生物降解的多聚陽離子合成新型的納米藥物載體，如介孔二氧化硅作為基因載體可用于腫瘤治療，促進(jìn)體外siRNA的遞送。乙醛修飾的胱氨酸具有自身熒光的特點(diǎn)，可對(duì)pH值和谷胱甘肽進(jìn)行響應(yīng)。通過熒光標(biāo)記類樹狀大分子的二氧化硅納米載體具有分級(jí)的孔隙，不僅毒性低、基因裝載率高，轉(zhuǎn)染率也較高。引發(fā)谷胱甘肽二硫鍵裂解，可促進(jìn)質(zhì)粒DNA（pDNA）釋放，并能使用自發(fā)熒光來實(shí)時(shí)示蹤。又如，通過π-π共軛、靜電作用等非共價(jià)鍵作用力結(jié)合，能將DNA、RNA等生物大分子和化學(xué)藥物固定在氧化石墨烯上。

1.4骨移植

臨床上可用自體骨移植來治療創(chuàng)傷、感染、腫瘤等造成的骨缺損，由于骨移植的來源有限，且手術(shù)時(shí)間長，易導(dǎo)致失血過多和供骨區(qū)并發(fā)癥等，應(yīng)用受到限制。將異體骨用作骨移植，則存在免疫排斥反應(yīng)，且易被感染。而人工骨同自體骨有相近的療效，人工骨材料可采用鈦、生物陶瓷、納米骨、3D模擬人工骨髓等納米材料。例如，納米二氧化硅可替代骨組織，促進(jìn)人工植入材料與肌肉組織融合。納米羥基磷灰石與人體內(nèi)的無機(jī)成分相似，其粒子有小尺寸效應(yīng)、量子效應(yīng)及表面效應(yīng)等，可用作牙種植體或作為骨骼材料，能避免產(chǎn)生排斥反應(yīng)，促進(jìn)血液循環(huán)，促進(jìn)人體骨組織的修復(fù)、整合和骨缺損后的治愈。

1.5臨床診斷和治療

磁性氧化鐵納米粒子可作為造影劑用于腫瘤診斷中，對(duì)腫瘤分子產(chǎn)生磁共振分子影像或多模態(tài)腫瘤分子影像，也可用于循環(huán)腫瘤細(xì)胞的分離、富集。免疫磁分離法基于磁性雜化材料可導(dǎo)電，在外部磁場下積累，可用于臨床熱療。磁熱療以磁流體形式進(jìn)入腫瘤組織，利用腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞之間不同的熱敏感度，將外部磁場產(chǎn)生的磁能轉(zhuǎn)化成熱能從而殺死腫瘤細(xì)胞。磁性納米粒子還可用于生物傳感器中，利用磁現(xiàn)象和納米粒子從液相中分離并捕獲生物分子。用綠色熒光蛋白標(biāo)記，形成溫敏的磁性納米固相生物傳感器，用磁性材料制成固相生物傳感器的支架，在磁場作用下，響應(yīng)更快，表面易于更新，可用于免疫診斷。磁性納米氧化鐵作為臨床應(yīng)用的磁性納米材料，受到人們的廣泛關(guān)注。Fe3O4和γ-Fe2O3的特殊磁性質(zhì)使其在靶向腫瘤藥物載體、磁療、熱療、核磁共振成像、生物分離等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中得以應(yīng)用。用無機(jī)納米材料制作激發(fā)熒光探針進(jìn)行臨床診斷，如用介孔二氧化硅制成的細(xì)胞熒光成像探針利用量子點(diǎn)良好的光穩(wěn)定性、較長的熒光壽命和較高的生物相容性，結(jié)合介孔二氧化硅可特異性地識(shí)別Ramos細(xì)胞的特點(diǎn)，并用激光共聚焦顯微鏡對(duì)Ramos細(xì)胞進(jìn)行熒光成像，實(shí)現(xiàn)了對(duì)腫瘤細(xì)胞的早期診斷、檢測成像。富勒烯特殊的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)使其可以廣泛地應(yīng)用于光熱治療、輻射化療、癌癥治療等醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，也可作為核磁共振成像的造影劑用于臨床診斷。但富勒烯不溶于水，對(duì)生物體存在潛在的毒性，限制了其在臨床的應(yīng)用。富勒烯結(jié)合含羥基的親水性分子可改善其溶解性，羥基化富勒烯無明顯毒性，可作為抗氧化劑。聚羥基富勒烯利用近紅外光激活體內(nèi)的納米材料，用光熱對(duì)腫瘤細(xì)胞定位，避免了金納米粒子、碳納米管等在體內(nèi)造成聚積，利用免疫刺激作用來抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、生長，從而減小腫瘤的尺寸，最終造成腫瘤細(xì)胞凋亡。因此，改造碳納米結(jié)構(gòu)，在成像、吸附、藥物裝載與靶向運(yùn)輸?shù)壬镝t(yī)學(xué)工程方面有潛在的應(yīng)用價(jià)值。銀納米粒子殺菌活性遠(yuǎn)高于銀離子，在殺菌抑菌方面得到廣泛的應(yīng)用，可用于外科手術(shù)中的傷口愈合、藥學(xué)、生命科學(xué)等生物和臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。金納米粒子有較好的生物相容性，功能化的金納米粒子可用于生物分析、藥物檢測、臨床診斷等生物醫(yī)藥領(lǐng)域，可作為納米探針檢測重金屬離子、三聚氰胺等小分子，也可檢測DNA、蛋白質(zhì)等生物大分子，還可以用于對(duì)細(xì)胞表面和細(xì)胞內(nèi)部的多糖、核酸、多肽等的精確定位。鎳納米粒子固定在海藻酸水凝膠中，通過熱敏感粒子與鎳磁納米粒子交聯(lián)形成囊狀結(jié)構(gòu)，組成熱磁雙敏感的磁性納米粒子。在交變磁場下緩慢釋放水凝膠中的鎳納米粒子，通過遠(yuǎn)程調(diào)控來激發(fā)水凝膠中成纖維細(xì)胞的凋亡。無機(jī)納米材料的類別不同，在尺寸、形貌上有很大的變動(dòng)范圍，因其核心材料的量子特性，已日益成為涉及臨床診斷、成像和治療的手段，為納米材料在生物醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用提供更多的可能。

2展望

納米技術(shù)作為新時(shí)代的疾病治療模式，為未來的臨床用藥提供了新的可能，在生物醫(yī)學(xué)的應(yīng)用上有很大的前景。目前，癌癥治療主要包括手術(shù)、放療和化療等手段，而藥物劑量增多會(huì)造成副作用。納米粒子可以作為靶向藥物載體、成像造影劑、化療、熱療、磁療系統(tǒng)，可通過血腦屏障，在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病中有很大的潛力，有望成為攻克癌癥的新手段。無機(jī)納米材料在藥物載體、臨床診斷和治療等方面有廣闊的應(yīng)用前景，但目前的研究大多處于實(shí)驗(yàn)階段。無機(jī)納米材料在生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中有待解決的問題包括：

（1）提高疾病治療的針對(duì)性、靶向性和可調(diào)控性；

（2）使無機(jī)納米材料相對(duì)固定在腫瘤細(xì)胞表面，不至于擴(kuò)散到正常組織，從而提高腫瘤部位的有效濃度，減少毒副作用；

（3）納米材料有潛在的毒性，可降低納米材料的毒副作用以達(dá)到臨床應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)；

（4）尋找優(yōu)質(zhì)材料，優(yōu)化結(jié)構(gòu)，提高材料的生物相容性、生物安全性，并針對(duì)不同的藥物溶解性設(shè)計(jì)特定的載體和功能材料骨架，增加細(xì)胞的攝取和利用；

（5）生物合成方法與其他合成方法相結(jié)合，無機(jī)與有機(jī)材料組合成復(fù)合材料，組裝成集檢測與治療于一體、多靶點(diǎn)的功能材料；

（6）了解無機(jī)納米材料在生物體內(nèi)的作用條件、運(yùn)行機(jī)制和降解過程。隨著無機(jī)納米技術(shù)、有機(jī)合成技術(shù)、生物技術(shù)以及激光共聚焦、X線衍射（X-raydiffraction，XRD）、MRI等現(xiàn)代化檢測技術(shù)的發(fā)展，這些問題將逐步得到解決，使無機(jī)納米材料成為可應(yīng)用于臨床的多功能生物醫(yī)學(xué)材料，提供更廣闊的疾病治療和藥物輸送平臺(tái)。

作者：李珺 李曉桐 趙明