藥物臨床試驗合同管理的問題與對策

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一合同常見問題分析

1對受試者的賠償責(zé)權(quán)劃分不清

損害賠償條款是合同的關(guān)鍵條款。我國《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》第43條也有明確規(guī)定[1]。對發(fā)生于試驗的相關(guān)損害（含受試者損害、研究機構(gòu)損害、研究者損害），申辦方承擔全部責(zé)任，包含醫(yī)療費用、經(jīng)濟補償或賠償?shù)?。如進入訴訟程序，由申辦方承擔案件的律師費、訴訟費等相關(guān)費用[4]。關(guān)于賠償條款的常見問題包括：申辦方增加一些免賠的限制條件，如僅承諾賠償與試驗藥物而非試驗相關(guān)的損害；僅承諾賠償相應(yīng)的治療費用，不提及經(jīng)濟補償、賠償、律師訴訟費等；僅約定對研究方案規(guī)定的臨床干預(yù)或操作而直接導(dǎo)致的受試者損害（包括死亡）承擔賠償?shù)鹊?。上述情況使得賠償范圍大大縮小，嚴重有損受試者和研究機構(gòu)權(quán)益。此外，我們在審議賠償條款時還需留意申辦方是否有足夠承擔賠償責(zé)任的能力，故申辦方的注冊資本等信息也建議審閱。常見的關(guān)注點包括：申辦方有無購買保險、保險單的“被保險人”處有無將研究機構(gòu)一同納入，如無，則需警惕申辦方破產(chǎn)風(fēng)險；對于超出保險范疇的賠償，合同是否明確由申辦方承擔；外資的申辦方是否在國內(nèi)有分支機構(gòu)或代辦機構(gòu)，如無，則需考慮我國法律對其訴訟管轄地是否適用的問題。再者，由于賠償條款的主要涉及方是受試者，還需特別留意合同內(nèi)容是否與知情同意書一致，以確保受試者充分知情的權(quán)利；針對放入或置于體內(nèi)暫不取出或若干時間再取出的藥物，需考慮試驗結(jié)束后如出現(xiàn)由產(chǎn)品導(dǎo)致的不良事件，其責(zé)任是否由申辦方承擔。建議上述情況在合同審議及洽談階段與申辦方提前協(xié)商，以防范未來若出現(xiàn)此類問題時的風(fēng)險。

2缺漏重要條款

臨床試驗合同作為申辦方、研究機構(gòu)、PI、CRO約定各方權(quán)利義務(wù)的文件，申辦方/CRO和研究機構(gòu)均可負責(zé)起草。在實際工作中，醫(yī)療機構(gòu)通常接受申辦方或CRO提供初始協(xié)議模板再審議，因此初始條款更傾向于約束研究機構(gòu)，對申辦方及CRO的義務(wù)約定則不盡完整。在本院合同審議過程中，常見缺漏條款現(xiàn)象。如未提及申辦方或CRO需提供合格的試驗產(chǎn)品；未列明質(zhì)量保證體系建立、監(jiān)查、稽查及保密責(zé)任等，更有甚者合同缺漏違約、終止等核心條款。一旦產(chǎn)生糾紛，相關(guān)責(zé)任無明確約定，將對醫(yī)療機構(gòu)和受試者造成嚴重風(fēng)險隱患。因此，建議臨床試驗機構(gòu)初審合同時留意缺漏項，并將其補充完整。

3預(yù)算設(shè)置及支付計劃不合理

臨床試驗經(jīng)費是臨床試驗賴以進行的重要物質(zhì)基礎(chǔ)，目前國內(nèi)臨床試驗沒有相應(yīng)的收費標準，往往由申辦方提供費用預(yù)算報價，且費用明細籠統(tǒng)。常見問題包括：預(yù)算類別不清晰；支付方式和時間不具體；僅列出每例受試者的打包費用，未列明對應(yīng)明細等。對于醫(yī)療機構(gòu)而言，一方面，此種情況未能體現(xiàn)成本核算，醫(yī)院難以評估臨床試驗的成本及收益，影響機構(gòu)長期發(fā)展；另一方面，由于合同未充分體現(xiàn)費用分項管理，專款專用，在后期合作中科室之間費用結(jié)算易導(dǎo)致問題。此外，某些合同僅約定對入組成功的患者支付相應(yīng)費用，忽視了篩選失敗、中止/脫落和計劃外訪視的情況，如有遺漏，此類勞動價值則無法體現(xiàn)。在支付方式方面，不少外企申辦方選擇提供首筆預(yù)付款、后期定期按已完成的工作量結(jié)算的方式。面對此種情況，建議醫(yī)療機構(gòu)提前考慮擬定的預(yù)付款和支付時間是否合理，如涉及部分前期受試者醫(yī)療開支需醫(yī)院墊支，則需與醫(yī)院財務(wù)部門先行確認。

4不對等條約

此類問題包含的情況較多，常見包括遵循的法律法規(guī)、優(yōu)先語言、訴訟場地等問題。越來越多外企成為試驗發(fā)起方，部分協(xié)議要求遵守申辦方所在企業(yè)的法律法規(guī)，且當中英兩個版本的協(xié)議出現(xiàn)不一致情況，以英文優(yōu)先。針對此種情況，需特別留意各國的法律體系與法律規(guī)定并不一致，依照慣例，因臨床研究在中國實施，應(yīng)當適用并遵守中國的法律規(guī)定，當發(fā)生合同語言歧義時，建議以中文釋義為準。對于合同如發(fā)生爭議時，如協(xié)商仍未能達成共識，申辦方通常選擇其單位所在地進行仲裁。按照我國《民事訴訟法》的規(guī)定[5]，如果沒有約定訴訟管轄地，因合同糾紛提起的訴訟，由被告住所地或者合同履行地人民法院管轄。因此，訴訟管轄地的問題不屬于法律禁止性規(guī)定，屬于協(xié)商內(nèi)容，應(yīng)由各方達成一致后書面約定。但對于臨床研究類合同，因試驗在研究機構(gòu)實際履行，如發(fā)生爭議，機構(gòu)還需至申辦方所在地提起訴訟，既增加了訴訟成本，對醫(yī)療機構(gòu)也有失公平，建議協(xié)商由試驗履行地人民法院管轄。

5合同簽署主體不合理

在臨床試驗中，申辦方是委托研究的發(fā)起方，是合同的一方主體；CRO作為醫(yī)藥研發(fā)合同外包服務(wù)機構(gòu)，屬于申辦方的延伸；研究機構(gòu)是試驗的受托主體，是合同的另一方主體。各方應(yīng)在合同中明確相應(yīng)職責(zé)。在某些臨床試驗合同的簽署中，申辦方不愿參與簽署，合同簽署主體僅為CRO和醫(yī)療機構(gòu)；在此情況下，如仍由申辦方承擔受試者賠償責(zé)任等核心條款，而合同條款對其卻起不到約束作用，對研究機構(gòu)而言具有很高的風(fēng)險。根據(jù)《藥物臨床試驗技術(shù)服務(wù)合同專家共識》[6]，對于合同簽署主體有如下建議：（1）如果申辦方全權(quán)委托CRO公司簽署合同并承擔所有責(zé)任義務(wù)，CRO可與研究機構(gòu)簽署兩方合同，但CRO公司應(yīng)提供申辦方委托其承擔的責(zé)任和義務(wù)范疇。（2）如申辦方部分委托CRO公司相關(guān)責(zé)任和義務(wù)，需申辦方、CRO公司與臨床研究機構(gòu)簽署三方合同，分別規(guī)定各方權(quán)利、責(zé)任與義務(wù)。此外，也有部分合同要求僅由申辦方和醫(yī)療機構(gòu)兩方簽署，而在實際工作中，申辦方將試驗的全部或部分責(zé)任委托給CRO。此種情況建議醫(yī)療機構(gòu)審核時留意有關(guān)文件，任何與試驗有關(guān)的責(zé)任和職能轉(zhuǎn)移均應(yīng)出具書面說明[7]。通常情況下，為避免責(zé)權(quán)不清和執(zhí)行過程的風(fēng)險，仍建議簽署三方合同。

6其他問題

由于不同試驗項目差異較大，不同合同的常見問題類別不盡相同。以下列舉兩類情況作為典型代表。一類關(guān)于合同終止條款。常見約定申辦方具有隨時提出終止或轉(zhuǎn)讓的權(quán)利。此種情況對于醫(yī)療機構(gòu)存在較大風(fēng)險，為了避免過于被動，建議協(xié)商修改為需提前書面告知研究機構(gòu)及倫理委員會，并闡明合理的理由。此外，對于正在接受治療或因試驗終止而突然停止服藥的受試者，建議醫(yī)療機構(gòu)提前結(jié)合試驗方案情況加以考慮，對涉及損害受試者權(quán)益的情況約定賠償/補償[8]。另一類關(guān)于信息披露。部分合同約定申辦方具有公開使用醫(yī)療機構(gòu)/PI信息的權(quán)利。為避免醫(yī)療機構(gòu)和研究者信息被隨意用于商業(yè)用途，一般建議與對方協(xié)商并約定此種公開需提前征得醫(yī)療機構(gòu)和PI同意，以降低實際風(fēng)險。

二對臨床試驗合同管理的建議

1重視管理者的主體責(zé)任，加強培訓(xùn)臨床試驗

合同審議是一項專業(yè)化極高的工作，醫(yī)院管理層要從思想上重視，將其作為臨床試驗管理的重要業(yè)務(wù)工作。如僅由單一的藥物臨床試驗管理部門進行合同審議，存在忽視法律和財務(wù)管理的風(fēng)險，建議引入律師、財務(wù)、保險顧問進行專業(yè)審議。合同審議流程設(shè)置需規(guī)范化、科學(xué)化，并制定合理的合同管理制度及標準操作規(guī)程（SOP）。明確各方主體責(zé)任，做好風(fēng)險評估。通常情況，PI作為項目總負責(zé)人，負責(zé)合同的內(nèi)容及經(jīng)費的初始全面審核；待PI確認后，臨床試驗管理部門負責(zé)合同的綜合審核和管理，對合同格式、技術(shù)內(nèi)容、責(zé)權(quán)劃分、試驗經(jīng)費是否合理等進行審閱，并牽頭組織醫(yī)院各方審議，待匯總意見后，進一步與申辦方/CRO進行反饋和談判。醫(yī)院各方責(zé)任一般包括：法務(wù)/律師負責(zé)審核合同的合法、合規(guī)、合理性和法律風(fēng)險；財務(wù)部負責(zé)審核經(jīng)費預(yù)算、支付方式等是否合理；如醫(yī)療機構(gòu)有保險顧問，則負責(zé)審議保險的合規(guī)、合理性。同時，醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)重視針對臨床試驗合同審核的專業(yè)培訓(xùn)，培養(yǎng)既懂法律又懂臨床試驗的人才，方能切實把好臨床試驗合同審查、審批的管理關(guān)口。

2建立標準化的審議和談判流程，提高效率

醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)制定合理的合同管理流程，規(guī)范合同洽談、起草、審核、審批、簽署流程，做好臨床試驗風(fēng)險評估[9]。本院合同審議遵照院內(nèi)《臨床試驗合同管理制度》執(zhí)行，并根據(jù)SOP規(guī)定的《合同審核簽批表》，由PI審核簽名、科主管簽名確認后，交臨床試驗中心審閱，臨床試驗中心負責(zé)進一步遞交法務(wù)、財務(wù)、保險等部門，取得各方和申辦方一致意見后，通知合同定稿。審批流程的各負責(zé)人均需在審批表簽名確認。院方合同的簽署人包括：法人、科室主管、PI。盡管合同審批涉及多方，由于設(shè)計了一套具有可操作性的流程，可大大提高效率。另一方面，由于合同談判涉及多方意見的協(xié)商，反復(fù)協(xié)商的過程耗時耗力，醫(yī)療機構(gòu)如能提前對常見合同爭議點建立標準化的共識準則和指導(dǎo)方針，并提前公開合同要點和談判流程，將極大提高合同審議的透明度和效率[10]。

3善用臨床試驗合同共識，建立醫(yī)療機構(gòu)

合同模板在多中心試驗中，醫(yī)療機構(gòu)通常需要審議來自不同申辦方提供的合同模板；另一方面，由于不同醫(yī)療機構(gòu)對待某些合同條款的意見不一，各方存在爭議處往往并無權(quán)威法規(guī)或制度出處可供參考。針對此類情況，業(yè)內(nèi)已有學(xué)術(shù)機構(gòu)組織出臺相關(guān)共識，如中國藥理學(xué)會藥物臨床試驗專業(yè)委員會的《藥物臨床試驗技術(shù)服務(wù)合同專家共識》[5]、廣東省藥學(xué)會藥物臨床試驗專業(yè)委員會的《藥物臨床試驗合同管理•廣東共識》[4]等，均為合同爭議點的協(xié)商談判提供了示范用語和良好素材。另有部分醫(yī)療機構(gòu)已建立自己的臨床試驗合同模板，一則可以減少合同缺漏和不對等條款的風(fēng)險，二則大大提升合同審議速率[11]。在一些國際認證標準中，也對臨床研究相關(guān)的合同模板提出要求，例如美國人體研究保護項目認證協(xié)會（AAHRPP）認證評估標準Ⅰ-8[12]包含5條關(guān)于合同和籌資項目協(xié)議的條款，旨在保護受試者權(quán)益。要求認證的醫(yī)療機構(gòu)必須與申辦方協(xié)商，按相關(guān)要求把適用的要素納入合同條款，并把示范用語放入合同模板中。此舉既有利于降低醫(yī)療機構(gòu)遺漏審閱合同風(fēng)險內(nèi)容的概率，也可提高合同審議和談判效率。

4統(tǒng)一臨床試驗經(jīng)費模板，加強成本核算

成本核算涉及臨床科室、輔助科室、藥房及其他管理科室。因此，除考慮直接成本外，還需計算項目間接成本，如設(shè)施設(shè)備折舊、管理成本分攤等。醫(yī)療機構(gòu)在審核合同預(yù)算時，應(yīng)結(jié)合試驗方案，根據(jù)具體試驗工作內(nèi)容，評估各項成本、細致分項，計算費用[13]。本院對臨床試驗預(yù)算類別制定SOP，并設(shè)置明細模板，細化到單位工時，體現(xiàn)參加人員的勞動價值。預(yù)算則分項管理，專款專用，有利于收支賬務(wù)明細和核算。預(yù)算大類包括：（1）研究者費；（2）受試者醫(yī)療開支；（3）受試者補助費；（4）試驗藥物管理費；（5）資料保管費；（6）臨床研究協(xié)調(diào)員（CRC）服務(wù)費；（7）項目啟動費；（8）硬件設(shè)施、設(shè)備費；（9）管理費；（10）稅費。各項預(yù)算根據(jù)試驗方案進行評估統(tǒng)計，以此體現(xiàn)預(yù)算與項目管理的成本和質(zhì)量之間的關(guān)系，為科學(xué)合理制定、調(diào)整臨床試驗相關(guān)服務(wù)價格提供依據(jù)，確保醫(yī)院在該項工作中的經(jīng)濟利益。綜上，醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)建立完善的臨床試驗合同管理制度，明確合同審核方各方主體責(zé)任，規(guī)范臨床試驗合同的審核、審批流程，加強人才隊伍建設(shè)和針對性培訓(xùn)的開展。同時，建議藥物臨床試驗管理部門在審閱工作時宜將合同和試驗方案本身的可行性加以結(jié)合，并運用成本核算科學(xué)合理地進行臨床試驗經(jīng)費預(yù)算管理，這樣可以更為有效地提升臨床試驗合同管理水平，防范醫(yī)院在臨床試驗中的風(fēng)險，維護醫(yī)療機構(gòu)、研究者和受試者的權(quán)益。

作者：周文菁 李妮婭 何平 單位： 香港大學(xué)深圳醫(yī)院 廣東鵬浩律師事務(wù)所